Антитромботические препараты

Многочисленные клинические исследования убедительно подтвердили эффективность антитромботической терапии у больных с ФП. В настоящее время основными антитромботическими препаратами для профилактики инсульта и системных эмболий у больных ФП являются пероральные антикоагулянты. К ним относятся антагонисты витамина К и новые пероральные антикоагулянты - пероральный ингибитор тромбина -дабигатрана этаксилакт (далее для краткости дабигатран) и ингибиторы X фактора (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан).

1.7.2.1. Антитромбоцитарные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел)

Эффективность ацетилсалициловой кислоты (аспирина) в профилактике инсульта невысока, при этом риск крупных (и внутричерепных) кровотечений на фоне приема аспирина существенно не отличается от риска геморрагий при использовании пероральных антикоагулянтов, особенно у пожилых пациентов.

Применение комбинации двух антитромбоцитарных препаратов (ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела) в соответствии с современными рекомендациями ограничено группой больных, которые в ситлу разных обстоятельств отказываются принимать любые пероральные антикоагулянты (АВК и новые пероральные антикоагулянты).

1.7.2.2. Антагонисты витамина К

Согласно принципам доказательной медицины, одними из основных препаратов для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при ФП являются антагонисты витамина К (АВК). Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных ФП, выявил снижение относительного риска инсульта на 61% при использовании варфарина. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.

Целесообразность использования антагонистов витамина К (АВК) следует рассматривать у больных с ФП при наличии, по меньшей мере, одного фактора риска тромбоэмболических осложнений. При принятии решения о назначении АВК следует осуществить тщательный поиск возможных противопоказаний и учесть предпочтения больного.

Из антагонистов витамина К предпочтение следует отдать производным кумарина (варфарин, аценокумарол), которые по сравнению с производными индандиона имеют преимущества в фармакокинетике, обеспечивая предсказуемый и более стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Производные индандиона (фениндион) рассматривают лишь как альтернативный препарат при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда.

Назначение любого антагониста витамина К требует обязательного контроля международного нормализованного отношения (МНО) как во время подбора индивидуальной дозы препарата, так и на протяжении всего периода лечения. В настоящее время уровень антикоагуляции при применении антагонистов витамина К оценивают на основании расчёта МНО. Для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП без поражения клапанов сердца целевое МНО равно 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). При этом диапазоне обеспечивается оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Стандартный алгоритм подбора терапии варфарина требует назначения насыщающей дозы с дальнейшим титрованием ее под контролем МНО до определения индивидуальной поддерживающей. Стартовая насыщающая доза составляет 5 - 7,5 мг.

Меньшая насыщающая доза варфарина (мене 5 мг) может быть рекомендована больным старше 70-ти лет, имеющим сниженные массу тела и содержание белка сыворотки крови, а также при явлениях печеночной или почечной недостаточности, нарушении функции щитовидной железы, сопутствующей терапии амиодароном и в раннем послеоперационном периоде. Профилактика инсульта с помощью АВК считается эффективной, если процент измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон у каждого больного, превышает 60%. Терапевтические значения МНО должны достигаться у всех пациентов, включая лиц пожилого возраста.

Чувствительность пациента к варфарину зависит от фармакогенетических особенностей, в частности от носительства полиморфизмов генов цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9), контролирующего метаболизм варфарина в печени и комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC₁) – молекулы-мишени антагонистов витамина К.

Носительство различных генотипов CYP2C9 и VKORC₁ оказывают влияние на потребность в суточной дозе варфарина, и ассоциируется с риском кровотечений. Носительство полиморфизмов, повышающих чувствительность пациента к варфарину, нередко в европейской популяции, и они могут сочетаться.

Европейские эксперты считают, что рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином не требуется, так как затраты на исследование фармакогенетики варфарина не окупаются у большинства больных. Однако, затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение антагонистами витамина К.

В феврале 2010 г. FDA в США сочла необходимым внести дополнение в инструкцию по применению варфарина, отражающее зависимость поддерживающих доз препарата от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC₁ (табл. 6). В случаях, когда у больного с ФП известны полиморфизмы CYP2C9 и VKORC₁, для расчёта персональных насыщающей и поддерживающей доз варфарина можно использовать алгоритм B.F.Gage, размещённый на сайте www.warfarindosing.org.

Таблица 6.Рекомендации FDA по величинам поддерживающих доз варфарина в зависимости от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC₁

VKORC₁	CYP2C9
	1/1	1/2	1/3	2/2	2/3	3/3
GG	5-7 мг	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг
GA	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг
AA	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг

Резистентность к варфарину (потребность 20 мг и более для поддержания терапевтических значений МНО) встречается редко (не более 1% от всех принимающих варфарин).

Самостоятельное мониторирование МНО с помощью специальных портативных анализаторов считается возможным, если пациент или тот, кто о нем заботится, в состоянии выполнить необходимые манипуляции. При этом важно пройти предварительное обучение у специалиста и оставаться в контакте с врачом, а приборы для самостоятельного мониторирования МНО должны быть качественными и откалиброванными.

1.7.2.3. Новые пероральные антикоагулянты

Новые пероральные антикоагулянты (НПАКГ) делятся на два класса: прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этаксилат) и прямые ингибиторы фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан). В отличие от антагонистов витамина К, уменьшающих образование нескольких витамин К-зависимых факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и Х), НПАКГ селективно ингибируют тромбин или Ха факторы свёртывания крови.

Новые пероральные антикоагулянты представляют собой альтернативу антагонистам витамина К для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП неклапанного генеза. Несмотря на наличие у НОАК определенных преимуществ (предсказуемый антикоагулянтный эффект без необходимости постоянного контроля за показателями свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, более короткий период выведения, лучшее соотношение эффективности и безопасности), их правильное применение в повседневной практике требует ряда новых подходов.

При выборе перорального антикоагулянта надо учитывать следующие факты:

1. Пациенты с ФП, вошедшие в исследования с новыми пероральными антикоагулянтами, различались по риску инсульта, определяемого по шкале CHADS₂. При этом в исследовании с ривароксабаном риск инсульта оказался выше (средний балл по шкале CHADS₂ составил 3,5), чем в исследованиях с апиксабаном и дабигатрана этексилатом (средний балл по шкале в обоих случаях составлял 2,1).

2. По эффективности в отношении снижения совокупной частоты инсульта и артериальных тромбоэмболий апиксабан и дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза/сут превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза/сут и ривароксабана сравнима с варфарином.

3. Преимущество перед варфарином в отношении снижения относительный риск ишемического инсульта/инсульта неуточнённой этиологии отмечено только у дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут.

4. При учете совокупной частоты крупных кровотечений безопасность дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана сравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 110 мг 2 раза/сут имеет преимущество перед варфарином.

5. При сравнении с варфарином использование обеих доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана сопряжено с более низким относительным риском геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений; наряду с этим при использовании дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ривароксабана повышается относительный риск крупных кровотечений из желудочно-кишечного тракта.

Перед назначением НПОАК у больного с ФП необходимо оценить соотношение пользы и риска от назначения антикоагулянтной терапии, а затем выбрать конкретный антикоагулянт, основываясь на имеющихся показаниях к его применению, а также с учетом предпочтений пациента. При выборе НПОАК важно учитывать клиническое состояние пациента, прием сопутствующих медикаментозных препаратов, некоторые из которых не могут быть использованы из-за неблагоприятного взаимодействия с НПОАК. Нерешен вопрос о возможности применения новых пероральных антикоагулянтов у очень пожилых пациентов с многочисленными сопутствующими заболеваниями, принимающих различные лекарственные средства, плохо соблюдающих режим лечения, а также у больных с тяжелой почечной недостаточностью (т.к. подобные больные не включались в исследования с НПАКГ). Данных, указывающих на преимущества одного НПАКГ над другим нет, так как препараты напрямую не сравнивались. Тем не менее, некоторые особенности каждого из трёх новых антикоагулянтов, а также их эффективность в сравнении с варфарином следует учитывать при выборе оптимального для конкретного больного антикоагулянта.

1.7.2.4. Практические соображения и контроль за безопасностью при лечении новыми пероральными антикоагулянтами

Биодоступность и фармакокинетика дабигатрана и апиксабана не зависят от приёма пищи. В тоже время биодоступность ривароксабана увеличивается на 39% при приёме во время еды, поэтому данный препарат рекомендуется принимать вместе с пищей.

Все НПОАКГ в той или иной степени выводятся почками (дабигатран до 80%, апиксабан и ривароксабан соответственно до 27% и 35%), поэтому всем пациентам, принимающим НПОАК, показан регулярный контроль функции почек. Для больных с нормальной функцией почек (КлКр ≥80 мл/мин) или легкой почечной недостаточностью (КлКр 50-79 мл/мин) клиренс креатинина следует определять 1 раз в год. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КлКр 30-49 мл/мин) клиренс креатинина следует определять 2-3 раза в год.

Взаимодействия новых НПОАКГ с часто применяемыми лекарственными препаратами представлены в таблице 7.

Таблица 7.Лекарственные взаимодействия и выбор дозы НПОАКГ

Препарат	Дабигатран	Ривароксабан	Апиксабан
Аторвастатин	+ 18%	Не влияет	Данных нет
Дигоксин	Не влияет	Не влияет	Данных нет
Верапамил	+ 12 - 180%	Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин)	Данных нет
Дилтиазем	Не влияет	Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин)	+ 40%
Хинидин	+ 50%	+ 50%	Данных нет
Амиодарон	+1 2 - 60%	Минимальный эффект (использовать с острожностью при клиренсе креатинина 15 – 50 мл/мин)	Данных нет
Дронедарон	+ 70 = 100%	Данных нет	Данных нет
Кетоконазол, Итраконазод, Вориконазол	+ 140 – 150%	До + 160%	+ 100%
Флюконазол	Данных нет	+ 42% (при систематическом применении)	Данных нет
Циклоспорин Такролимус	Данныхнет (фармакокинетические предположения)		Данных нет
Кларитромицин,Эритромицин	+ 15 – 20%	+ 50%	Данных нет
Ингибиторы протеаз (ритонавир)	Данных нет нет (фармакокинетические предположения)	До + 153%	Значительное увеличение
Римфампицин, Карбамазепин, Фенитоин, Фенобарбитал	- 66%	До – 50%	- 54%
Антациды ингибиторы протонной помпы, Н₂рецепторов)	- 12- 30%	Не влияет	Данных нет

Примечание: белый цвет – изменение дозы не требуется; красный цвет – применение противопоказано; оранжевый цвет – рекомендуется снижение дозы (дабигатран со 150 мг ч 2 раза в день до 110 мг ч 2 раза в день, для ривароксабана с 20 мг х 1 раз в день до 15 мг х 1 раз в день, для апиксабана с 5 мг х 2 раза в день до 2,5 мг х 2 раза в день); желый цвет – возможно снижение дозы, если имеются такие дополнительные факторы риска кровотечений, как нарушение функции почек, возраст старше 75 лет, вес ниже 60 кг

Новые пероральные антикоагулянты, в отличие от АВК, не требуют подбора дозы по результатам специфических коагуляционных тестов. Неспецифические коагуляционные тесты можно использовать для проверки наличия антикоагулянтного действия (но не его выраженности). Эти тесты не следует использовать для коррекции дозы новых пероральных антикоагулянтов. Значения показателей коагулограммы, при которых увеличивается риск кровотечений, приведены в табл. 8.

Таблица 8.Динамика показателей коагулограммы при терапии новыми пероральными антикоагулянтами

НЕ МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО /ДАННЫЕ О ВЛИЯНИИ ОТСУТСТВУЮТ
Дабигатран 150мг х2р/д	Ривароксабан	Апиксабан
Протромбиновое время Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы)	АЧТВ, Гемоклот (тромбиновое время в разведении) МНО, этакриновое время	АЧТВ, Гемоклот (тромбиновое время в разведении), протромбиновое время, МНО, этакриновое время Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы)
МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО
Дабигатран 150мг х2р/д	Ривароксабан
АЧТВ	Определение протромбинового времени с использованием набора Neoplastin Ò
Ожидаемый уровень через 2 часа после приема - ↑ в 2 раза от исходного уровня. Ожидаемый уровень через 6-12 часов после приема - ↑ в 1,5 раза от исходного уровня.	Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений - более 80 секунд (более чем в 2 раза от исходного уровня).	Ожидаемый уровень для больных с ФП на пике концентрации (через 2-4 часа после приема) составляет 14-40 сек после приема 20 мг, и 10-50 сек у пациентов с ХПН, принимающих 15 мг в сутки
Отражает приблизительную количественную оценку присутствия препарата в плазме крови*
Гемоклот (тромбиновое время в разведении) Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений > 65 сек или >200 нм/мл.	Антитела к фактору Xa (хромогенные анализы) Количественный анализ: данные по пороговым значениям для кровотечений и тромбозов отсутствуют
Этакриновое время
Ожидаемый уровень через 2 часа после приема -↑ в 3 раза от исходного уровня	Величина показателя, при котором увеличивается риск кровотечений - > чем в 3 раза от исходного уровня

*-увеличение протромбинового времени возможно указывает на повышенный риск кровотечений (EHRA Practical Guide 2013, Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ, 2014г) ФП - фибрилляция предсердий

ХПН – хроническая почечная недостаточность.

1.7.2.5. Смена пероральных антикоагулянтов

При переходе с приема одного перорального антикоагулянтя на другой крайне важно сохранить адекватную степень антикоагуляции при минимальном риске геморрагических осложнений.

При переходе с антагонистов витамина К на НПОАК, прием последних может быть начат, как только величина МНО станет ниже 2,0, поскольку все эти препараты характеризуются быстрым наступлением антикоагулянтного эффекта (подробно см. в Инструкциях по применению препарата). Если величина МНО составляет 2,0-2,5, начать прием НПОАКГ лучше на следующий день. Если МНО более 2,5 целесообразно повторить его определение через 36-42 часа (для варфарина), после чего принимать решение о назначении НПОАКГ.

Благодаря медленному наступлению действия антагонистов витамина К, переход с приема НПОАКГ на антагонисты витамина К может занять 5-10 дней. При этом в течение определенного периода времени, необходимого для достижения терапевтического диапазона МНО, НПОАКГ принимаются одновременно с антагонистами витамина К. Поскольку НПОАК могут оказывать определенное влияние на величину МНО (особенно блокаторы Ха фактора ривароксабан и апиксабан), в период их совместного приема крайне важно с практической точки зрения чтобы: а) изменение МНО осуществлялось непосредственно перед очередным приемом НПОАКГ; б) повторное определение МНО должно осуществляться через 24 часа после последнего приема НПОАК (т.е. только на фоне действия антагониста витамина К). Также рекомендуется тщательно мониторировать МНО в течение первого месяца после перехода с НПОАКГ на антагонисты витамина К, до тех пор, пока не будут получены стабильные терапевтические значения МНО (2,0-3,0) на протяжении трех последовательных определений.

Переход с приема одного НПОАК на другой может быть осуществлен путём замены одного препарата на другой во время очередного приёма.

Переход с терапии нефракционированным гепарином на прием НПОАКГ может быть осуществлен сразу после прекращения внутривенной инфузии нефракционированного гепарина, период полувыведения которого составляет 2 часа. Переход с низкомолекулярных гепаринов на НПОАКГ – вместо очередной инъекции принимается НПОАКГ.

1.7.2.6. Рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений при неклапанной ФП — общие положения

· Антитромботическая терапия с целью профилактики тромбоэмболических осложнений рекомендуется всем пациентам с ФП, кроме групп низкого риска (мужчины и женщины в возрасте <65 лет с изолированной ФП), или при наличии противопоказаний.

· Выбор антитромботической терапии основывается на абсолютных рисках инсульта/тромбоэмболии и кровотечения, а также совокупного клинического преимущества для данного пациента.

· Для оценки риска инсульта/ТЭ у больных с неклапанной ФП рекомендуется использовать шкалу CHA₂DS₂-VASc.

· Пациентам с суммой баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc равной 0 (включая женщин моложе 65 лет с изолированной ФП), имеющим низкий риск инсульта/ТЭ, антитромботическая терапия не показана. Женщины в возрасте менее 65 лет с изолированной ФП (но с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc = 1 за счет женского пола) как правило, имеют низкий риск инсульта. В этих случаях возможно не назначение антитромботической терапии.

· Пациентам с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc ≥2, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется терапия пероральными антикоагулянтами. В качестве пероральных антикоагулянтов может быть использован или антагонист витамина К (например, варфарин) в подобранной дозе (МНО 2-3), или прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или один из пероральных ингибиторов Ха фактора (апиксабан или ривароксабан).

· Пациентам с количеством баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc = 1 после оценки риска кровотечения и с учётотм предпочтений пациента следует рассмотреть назначение пероральных антикоагулянтов. В качестве пероральных антикоагулянтов может быть использован или антагонист витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО 2-3), или прямой ингибитор тромбина (дабигатран), или один из пероральных ингибиторов фактора Xa (апиксабан или ривароксабан).

· Показания к проведению антитромботической терапии определяются не формой ФП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная), а зависят от имеющегося количества ФР инсульта /ТЭ, которые определяются с помощью шкалы CHA₂DS₂-VASc. Поэтому антитромботическая терапия у больных с трепетанием предсердий и у больных с с пароксизмальной или персистирующей формами ФП, проводится по тем же правилам, что и у больных с постоянной формой ФП.

· У больных ФП и механическими протезами клапанов сердца следует использовать только антагонисты витамина К (например, варфарин); целевое МНО определяется типом протеза и его локализацией. При протезах митрального клапана целевое МНО должно быть не менее 2,5; аортального – не менее 2,0.

· Во время длительной антитромботической терапии соотношение пользы и риска от назначения пероральных антикоагулянтов должны регулярно пересматриваться, также как и необходимость продолжения лечения.

1.7.2.7. Рекомендации по применению новых пероральных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий

· По сравнению с варфарином апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан обладают большим удобством применения, не менее эффективны, чем варфарин, в предупреждении инсульта и тромбоэмболических осложнений, способствуют снижению риска геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений и, как минимум, сопоставимы с варфарином по частоте крупных кровотечений.

· Если пациенту с ФП рекомендуется прием пероральных антикоагулянтов, но антагонисты витамина К в подобранной дозе (МНО 2-3) нельзя использовать из-за трудностей поддержания терапевтического уровня антикоагуляции, побочных эффектов антагонистов витамина К или невозможности контролировать МНО, рекомендуется один из новых пероральных антикоагулянтов: прямой ингибитор тромбина (дабигатран); или один из пероральных ингибиторов фактора Xa (апиксабан или ривароксабан).

· Дабигатрана этексилат может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимых пороков или протезов клапанов сердца, тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов свёртывания крови, а также инсульта в предшествующие 14 дней или инсульта с большим очагом поражения в предшествующие 6 месяцев. При выборе дозировки дабигатрана следует учитывать, что доза 150 мг 2 раза в день предпочтительнее дозы 110 мг х 2 раза в день: она эффективнее варфарина в отношении снижения риска инсульта и артериальных тромбоэмболий при одинаковом риске крупных кровотечений, а доза 110 мг 2 раза в день сравнима по эффективности с варфарином, но безопаснее в отношении риска крупных кровотечений

· Доза дабигатрана этаксилата 110 мг 2 раза в сутки рекомендуется в следующих ситуациях:

- пожилые пациенты, возраст ≥ 80 лет;

- одновременный прием препаратов, вступающих в лекарственное взаимодействие (например, верапамила, амиодарона);

- высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3);

- умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина
30-49 мл/мин).

· Ривароксабан может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимого митрального стеноза или протезов клапанов сердца, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов свертывания крови, а также инвалидизирующего инсульта в ближайшие 3 месяца, не инвалидизирующего инсульта в ближайшие 2 недели или транзиторной ишемической атаки в ближайшие 3 суток.

· В случаях, когда рассматривается применение ривароксабана, у большинства больных доза 20 мг ежедневно предпочтительнее дозы 15 мг ежедневно. Доза 15 мг ежедневно рекомендуется в следующих ситуациях:

- высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3);

- умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина
30-49 мл/мин).

· Апиксабан может использоваться как альтернативный варфарину антикоагулянт для профилактики инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с ФП и дополнительными факторами риска этих осложнений при условии отсутствия гемодинамически значимого митрального стеноза или протезов клапанов сердца, тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин), заболеваний печени со снижением образования факторов светрывания крови, а также геморрагического инсульта в анамнезе или ишемического инсульта в ближайшую неделю.

· В случаях, когда рассматривается применение апиксабана, у большинства больных доза 5 мг х 2 раза в день предпочтительнее дозы 2,5 мг х 2 разав день. Доза 2,5 мг х 2 раза в день рекомендуется в следующих ситуациях:

- высокий риск кровотечения (количество баллов по шкале HAS-BLED ≥3);

- умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина
30-49 мл/мин).

· При назначении любого нового перорального антикоагулянта рекомендуется предварительно оценить функцию почек (по величине клиренса креатинина). В дальнейшем клиренс креатинина на фоне терапии новым пероральным антикоагулянтом следует определять ежегодно, а у пациентов с умеренной почечной недостаточностью 2-3 раза в год.

· Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан и апиксабан) не рекомендуются у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30мл/мин для дабигатрана и менее 15 мл/мин для ривароксабана и апиксабана). Однако, в исследовании, послужившем доказательной базой эффективности и безопасности ривароксабана у больных с ФП, клиренс креатинина менее 30 мл/мин был критерием исключения. Величина клиренса креатина менее 25 мл/мин была критерием исключения для больных, включаемых в исследование по изучению эффективности и безопасности апиксабана у больных ФП.

1.7.2.8. Особые ситуации

1.7.2.8.1. Периоперационная антикоагуляция

У больных с ФП, получающих АВК, перед операцией или инвазивным вмешательством следует на время прервать лечение пероральными антикоагулянтами. При решении вопроса о времени отмены приема пероральных антикоагулянтов перед операцией и времени возобновления их приема после вмешательства, необходимо учитывать как клиническое состояние пациента (в первую очередь, риск тромбоэмболических осложнений, а также функцию почек, наличие кровотечений в анамнезе, прием сопутствующих лекарственных препаратов), так и характер хирургического вмешательства.

1.7.2.8.1.1. Периоперационная антикоагуляция у принимающих АВК

У каждого больного перед принятием решения о необходимости “терапии моста” (перехода с антагонистов витамина К на гепарин) необходимо сопоставить риск кровотечения во время хирургического вмешательства с риском инсульта или системных тромбоэмболий, которые могут возникнуть при отмене антикоагулянтов.

В случае наличия у больного с ФП механического протеза клапана сердца или высокого риска тромбоэмболических осложнений, при необходимости проведения хирургической или диагностической процедуры, сопряжённой с риском кровотечения, следует рассмотреть возможность временного прекращения использования АВК с переходом на нефракционированный или низкомолекулярный гепарин в дозах, используемых при лечении венозного тромбоза (“терапия моста”). «Терапия моста» показана, прежде всего, больным с протезами клапанов сердца (любой протез митрального клапана, аортальные протезы старых конструкций), с ревматическим поражением клапанов сердца, перенесшим инсульт или ТИА в ближайшие 3 мес. (при протезах клапанов — в ближайшие 6 мес.), сумме баллов по шкале CHADS₂ 5-6. После отмены антагониста витамина К следует дождаться значений МНО менее 2,0 после чего начать внутривенную инфузию НФГ или подкожные инъекции НФГ. Внутривенную инфузию НФГ следует прекратить за 4–6 часов до операции, а последнюю инъекцию НМГ сделать за 24 часа до операции. После операции введение парентеральных антикоагулянтов можно возобновить после обеспечения надёжного гемостаза (оптимально в первые 12–24 часа после операции, но после крупных вмешательств и высоком риске кровотечений этот период можно увеличить до 48–72 часов). При отсутствии кровотечения следует возобновить и прием АВК в подобранной ранее дозе. Прекратить парентеральное введение антикоагулянтов можно не ранее, чем через 5 суток от возобновления приема АВК, и после того, как в двух последовательно взятых образцах крови пациента МНО достигнет нижней границы терапевтического диапазона (для большинства случаев — 2,0).

Ряд небольших инвазивных вмешательств (экстракция зубов, процедуры на каналах корня зуба, небольшие дерматологические операции, удаление катаракты) можно осуществлять, не отменяя антагонисты витамина К, при условии снижения МНО до нижней границы терапевтического диапазона и применения местных гемостатических средств.

Если у больного нет механических протезов клапанов сердца, он не соответствует критериям высокого риска тромбоэмболических осложнений и нуждается в хирургической или диагностической процедуре, сопряжённой с риском кровотечения, возможно временно отменить АВК с созданием субтерапевтической антикоагуляции на срок до 48 часов без перехода на гепарины. Вечером после операции, или на следующее утро, при условии адекватного гемостаза, лечение антагонистом витамина К следует возобновить в “обычной” для больного поддерживающей дозе, без использования нагрузочной дозы.

Для обеспечения адекватного снижения МНО перед операцией для больного, получающего варфарин, требуется 4-5 дней (т.к. период полувыведения препарата составляет 36-42 часа) и 2-3 дня для получающих аценокумарол (период полувыведения аценокумарола около 10 часов).

Если операцию или вмешательство приходится проводить на фоне повышенного МНО (>1,5), возможно назначение небольших доз витамина К₁ (1-2 мг) внутрь, чтобы нормализовать МНО.

1.7.2.8.1.2. Периоперационная антикоагуляция у принимающих НПОАКГ

В связи с быстрым началом и предсказуемым интервалом прекращения действия НПОАКГ не требуют «терапии моста».

У больных, принимающих НПОАКГ, по возможности следует отложить выполнение вмешательства на максимально возможный период времени (для НПОАК – на 12-24 часа). Если отложить вмешательство невозможно, то риск кровотечений значительно возрастает, и он должен быть сопоставлен со степенью экстренности самого вмешательства. В отдельных случаях, при наличии сомнений в прекращении антикоагулянтного эффекта НПОАКГ, моно использовать лабораторные тесты (АЧТВ или тромбиновое время в разведении для дабигатрана, или протромбиновое время и определение анти-Ха активности с хромогенными субстратами для ривароксабана и апиксабана) (табл. 9). Подобная стратегия основана на здравом смысле, не изучалась в клинических исследованиях и не может быть рекомендована для рутинного применения.

Необходимая длительность периода отмены НПОАКГ перед плановым хирургическим вмешательством в зависимости от риска кровотечений и клиренса креатинина представлена в таблице 9.

Таблица 9.Рекомендации по длительности периода отмены НПОАКГ при плановых хирургических вмешательствах

	Дабигатран	Ривароксабан	Апиксабан
Риск кровотечений	Низкий/ стандар-тный риск	Высокий риск кровоте-чения/ большая хирургия	Низкий/ стандар-тный риск	Высокий риск кровоте-чения/ большая хирургия	Низкий/ стандар-тный риск	Высокий риск кровоте-чения/ большая хирургия
КК ≥80 мл/мин	≥24 часа	≥48 часов	≥24 часов	≥48 часов	≥24 часов	≥48 часов
КК 50-80 мл/мин	≥36 часов	≥72 часов	≥24 часов	≥48 часов	≥24 часов	≥48 часов
КК 30-50 мл/мин	≥48 часов	≥96 часов	≥24 часов	≥48 часов	≥24 часов	≥48 часов
КК 15-30 мл/мин	Не показан	Не показан	≥36 часов*	≥48 часов*	≥36 часов**	≥48 часов**
КК <15 мл/мин			Не показан	Не показан

*- в исследование ROCKET-AF, изучавшее эффективность и безопасность ривароксабана для профилактики тромбоэмболий у больных с неклапанной ФП больные с клиренсом креатинина < 30мл/мин не включались; **- в исследование ARISTOTLE, изучавшее эффективность и безопасность апиксабана для профилактики тромбоэмболий у больных с неклапанной ФП больные с клиренсом креатинина < 25мл/мин не включались

После операции прием новых пероральных антикоагулянтов можно возобновить сразу же после достижения эффективного гемостаза.

1.7.2.8.2. Ишемическая болезнь сердца

При выборе оптимальной длительности и компонентов антитромботической терапии у больных с ишемической болезнью сердца и ФП, необходимо учитывать следующие ключевые факторы: риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASс, риск кровотечений по шкале HAS-BLED, наличие и тип имплантированного стента, характер течения ишемической болезни сердца (стабильная ИБС или острый коронарный синдром), а также риск смерти и рецидива инфаркта в течение 6 месяцев по шкале GRACE у больных с ОКС.

1.7.2.8.2.1. Стабильная ИБС

При наличии стабильной ИБС (стабильная стенокардия; ишемическая болезнь сердца через 1 год и более после ОКС), клинических проявлений атеросклероза сонных или периферических артерий сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет ≥1. Поэтому больные ФП и стабильной ишемической болезнью сердца нуждаются в пероральных антикоагулянтах.

Поскольку у больных, перенесших ОКС более 12 месяцев назад, монотерапия антагонистами витамина К (варфарин) более эффективна, чем терапия ацетилсалициловой кислотой, для большинства больных с ФП, перенесших ОКС, достаточно назначения только пероральных антикоагулянтов без добавления антитромбоцитарных средств.

Данное мнение основано на данных о том, что присоединение ацетилсалициловой кислоты к варфарину хотя и в большей степени, нежели монотерапия варфарином, снижает риск сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, но при этом существенно увеличивает частоту кровотечений, поэтому широкое применение комбинации варфарина с аспирином у больных ФП и стабильной ИБС нежелательно.

Возможно, что преимущества НПОАКГ (в виде монотерапии) перед антагонистами витамина К сохраняются и у больных ФП, имеющих стабильную ИБС. Даже для дабигатрана, прием которого у больных с ФП ассоциируется с тенденцией к увеличению риска инфаркта миокарда (по сравнению с варфарином), сохраняется «чистый клинический выигрыш» по сравнению с антагонистами витамина К. В отсутствие прямых сравнительных исследований, в настоящее время не представляется возможным отдать предпочтение какому-либо из НПОАКГ у этой категории больных.

1.7.2.8.2.2. Острый коронарный синдром

У больных ФП и ОКС необходим одновременный приём пероральных антикоагулянтов и антитромбоцитарных препаратов, что существенно увеличивает риск больших кровотечений.

Согласно современным рекомендациям больные ОКС при отсутствии противопоказаний должны как можно раньше получить нагрузочную дозу ацетилсалициловой кислоты (150-300 мг) и блокатора Р2Y12 рецепторов тромбоцитов.

Рис. 20. Длительность антитромботической терапии у больных ФП в зависимости от имеющегося риска кровотечения, вида стента и варианта течения ИБС по Camm и соав, 2012.

1м 3м 6м 12м

ПланЧКВ+Гол/мет СТ

ПланЧКВ+Покр Ст (сиролимус)

ПланЧКВ+Покр Ст (паклитаксель)

ОКС ЧКВ+ любой стент

Низкий риск кровотечений

Высокий риск кровотечений

ПланЧКВ+Гол/мет СТ

ОКС ЧКВ+Гол/мет СТ

АВК+АСП+КЛОПИ

АВК+КЛОПИ/АСП

АВК

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ ФП СРЕДНЕГО И ВЫСОКОГО РИСКА

На сегодняшний день в наибольшей степени изучена эффективность и безопасность тройной антитромботической терапии, состоящей из варфарина, аспирина и клопидогрела. Эффективность и безопасность сочетания варфарина с новыми ингибиторами P2Y12 рецепторов (тикагрелор, прасугрел), а также сочетание НПОАКГ с известными антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор) практически не изучены.

Для снижения риска кровотечений у больных ФП и ОКС рекомендуется использовать минимальные дозы аспирина (75-100мг), отдавать предпочтение голометаллическим стентам, использовать радиальный доступ.

Рекомендации экспертов относительно длительности тройной антитромботической терапии у больных ФП в зависимости от имеющегося риска кровотечения, вида стента и варианта течения ИБС представлены на рис. 20.

1.7.2.8.2.2.1. Восстановление коронарного кровотока у больного, получающего пероральные антикоагуянты

У больных с ФП, постоянно принимающих пероральные антикоагулянты при развитии ОКС с подъемом сегмента ST, методом выбора реперфузии миокарда является первичное ЧКВ, выполняемое радиальным доступом.

Если больной принимает АВК, чрескожное коронарное вмешательство можно выполнять на его фоне.

1.7.2.8.2.2.2. Практические рекомендации для больных ФП, получающих НПОАКГ в случае развития ОКС

Данный раздел рекомендаций основан на здравом смысле и мнении экспертов.

В случае развития ОКС рекомендуется временно прекратить НПОАКГ

Немедленно начать двойную антитромбоцитарную терапию (у больных с высоким риском кровотечений начать с аспирина, а ингибитор Р2У12 добавить после прекращения действия НПОАКГ).

Использовать малые дозы аспирина (нагрузочная доза 150-300, ежедневная ®75-100 мг) в сочетаниис Р2У12 ингибитором (Тикагрелор и празугрел предпочтительнее клопидогрела в виду их большей эффективности)

После прекращения действия НПОАКГ начать парентеральные АКГ (предпочтительнее фондапаринукс- как наиболее безопасный)

В случае ОКС с подъёмом ST – предпочтительнее первичное ЧКВ, но если возможна только тромболитическая терапия избегать применения НФГ/Эноксапарина до окончания действия НПОАКГ

В случае ОКС без подъёма сегмента ST, если позволяет состояние больного, лучше отложить проведение КАГ/ЧКВ до окончания действия НПОАКГ. В качестве антикоагулянтов при ЧКВ предпочтительней использовать НФГ или бивалирудин

В случае ЧКВ предпочтительным является радиальный доступ. Следует иметь в виду, что ТКБА по сравнению со стентированием минимизирует срок приёма тройной терапии. Предпочтительнее пользовать голометаллические стенты, так как они минимизируют длительность тройной АТТ. Целесообразно начать парентеральные АКГ невзирая на время приёма последней дозы НПОАКГ, среди антикоагулянтов - предпочтительнее использовать бивалирудин (как короткоживущий и более безопасный), прекращать его введение сразу после ЧКВ. Избегать применения ингибиторов Iib/IIIa рецепторов даже в сложных ситуациях.

При множественном поражении коронарных артерий отдавать предпочтение АКШ, дабы избежать длительную тройную антитромботическую терапию

При возобновлении НПОАКГ иметь ввиду возможность снижения дозы, а также максимально стремиться к укорочению периода двойной и тройной терапии

Празугрел и тикагрелор не изучены в комбинации с АВК/НАКГ. Этих комбинаций разумнее избегать

1.7.2.8.2.2.3. Длительная антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших ОКС

Согласно современным рекомендация, больным, перенесшим ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST), вне зависимости от выбранной тактики лечения (ЧКВ или медикаментозное лечение) целесообразно продолжать двойную антитромбоцитарную терапию (ацетилсалициловая кислота + клопидогрел или тикагрелор или прасугрел) в течение 12 месяцев. Больным ФП, пережившим ОКС, также требуется одновременная профилактика инсульта и ТЭ с помощью антикоагулянтов, т.е.тройная антитромботическая терапия, состоящая из аспирина, ингибитора P2Y12 рецептора (клопидогрел, празугрел или тикагрелор) и перорального антикоагулянта, что существенно увеличивает риск больших кровотечений. Поэтому следует стремиться максимально сократить период тройной антитромботической терапии.

При ЧКВ у больных ОКС и ФП целесообразно ограничить использование стентов, выделяющих лекарства, состояниями, ассоциированными с высоким риском развития тромбоза стентов (стеноз большой протяженности, проксимальное поражение передней нисходящей артерии, поражение мелких сосудов, сахарный диабет и т.п.). В вышеперечисленных случаях, стенты, выделяющие лекарства, имеют существенное преимущество перед голометаллическими.

Длительность тройной антитромботической терапии у больных ФП и ОКС в зависимости от имеющегося риска кровотечения и вида стента представлена на рис. 20.

1.7.2.8.2.3. Плановое стентирование коронарных артерий.

При плановом чрескожном коронарном вмешательстве у больных с ФП и стабильной ишемической болезнью сердца целесообразно имплантировать голо- металлический стент. Применения стентов, выделяющих лекарства, следует избегать. Их использование должно быть строго ограничено определёнными ситуациями (например, стеноз большой протяженности, поражение мелких сосудов, диабет и т.п.), при которых, как ожидается, стенты, выделяющие лекарства, имеют существенное преимущество перед голометаллическими.

После планового чрескожного коронарного вмешательства следует рассмотреть целесообразность краткосрочной тройной антитромботической терапии (антагонист витамина К (варфарин), ацетилсалициловая кислота и клопидогрел), с последующим длительным (до 1 года) применением сочетания антагониста витамина К и клопидогрелом в дозе 75 мг/сут (или ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг/сут в сочетании с ингибитором протонного насоса, блокатором Н2-рецепторов или антацидом).

После планового чрескожного коронарного вмешательства применение тройной антитромботической терапии (антагонист витамина К (варфарин), ацетил- салициловая кислота и клопидогрел) следует рассматривать по крайней мере в течение 1 месяца в случае имплантации голометаллического стента и в течение более длительного времени после установки стентов, выделяющих лекарства (>=3 месяцев для выделяющих сиролимус, >=6 месяцев для выделяющих паклитаксел). В дальнейшем при необходимости продолжают терапию комбинацией антагонистом витамина К (варфарин) с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут (или ацетилсалициловой кислоты в дозе 75-100 мг/сут в сочетании с ингибитором протонного насоса, блокатором Н2-рецепторов или антацидом).

У пациентов с ФП и очень высоким риском тромбоэмболических осложнений, во время чрескожного коронарного вмешательства предпочтительней не прерывать антитромботическое лечение антагонистами витамина К (варфарином) и использовать лучевой доступ даже на фоне терапевтических значений МНО (2,0-3,0).

Если антагонист витамина К (варфарин) используется в комбинации с клопидогрелом или малыми дозами ацетилсалициловой кислоты, можно рассмотреть целесообразно тщательного контроля интенсивности антикоагуляции и уменьшения целевых значений МНО до нижнего предела терапевтического диапазона (2,0-2,5)

После хирургической реваскуляризации миокарда у больных с ФП можно рассмотреть целесообразность комбинации антагониста витамина К (варфарина) с одним антитромбоцитарным препаратом в течение 12 месяцев. Однако эта стратегия тщательно не изучалась и ассоциируется с повышенным риском кровотечений.

1.7.2.8.3. Плановая кардиоверсия

У больных, подвергнутых кардиоверсии (КВ), повышается риск тромбоэмболических осложнений. Пациентам с продолжительностью ФП ≥48 часов или неизвестной длительностью ФП рекомендуются пероральные антикоагулянты (например, антагонист витамина К [варфарин] с достижением МНО 2-3 или дабигатран при неклапанной ФП) в течение ≥3 недель до и ≥4 недель после кардиоверсии вне зависимости от способа восстановления синусового ритма (электрическая или пероральная/в/в лекарственная кардиоверсия).

Если у больного с ФП нарушена гемодинамика и требуется немедленная КВ, рекомендуется ввести НФГ (внутривенный болюс + инфузия) или НМГ в дозах, применяемых для лечения венозных тромбозов.

Если длительность приступа ФП составляет ≥48 часов или не известна, после неотложной кардиоверсии рекомендуется назначить пероральные антикоагулянты по крайней мере на 4 недели (также как и после плановой кардиоверсии).

Пациентам с длительностью приступа ФП <48 часов и высоким риском инсульта до и после кардиоверсии рекомендуется внутривенное введение нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в дозах, применяемых для лечения венозных тромбозов, а затем длительная терапия антагонистами витамина К (варфарином) с целевым МНО 2,0-3,0.

Если длительность приступа ФП составляет ≥48 часов или не известна, лечение пероральными антикоагулянтами следует продолжать по крайней мере 4 недели после плановой кардиоверсии.

У больных с высоким риском инсульта терапию пероральными антикоагулянтами рекомендуется продолжать длительное (неопределенно долгое) время.

Альтернативой длительной антикоагуляции перед кардиоверсией служит исключение тромбоза левого предсердия и его ушка с помощью чреспищеводной эхокардиографии на фоне предварительно созданного терапевтического уровня антикоагуляции (например, с помощью гепарина в дозах, применяемых для лечения венозных тромбозов).При отсутствии тромба в левом предсердии и его ушке по результатам чреспищеводной эхокардиографии необходимо немедленно провести КВ на фоне продолжающегося использования гепарина. Одновременно необходимо назначить антагонисты витамина К (варфарин) и отменить гепарин при достижении целевых значений МНО. Пероральные антикоагулянты следует продолжать, по меньшей мере, в течение 4 недель после КВ.

Если при чреспищеводной эхокардиографии выявлен тромб, в течение по меньшей мере 3 недель рекомендуется проводить лечение антагонистом витамина К (варфарином) с целевым МНО 2,0-3,0 и затем повторить чреспищеводную эхокардиографию, чтобы убедиться в растворении тромба. По мнению Российских экспертов у больных с низким риском кровотечений, при отсутствии почечной недостаточности в качестве антикоагулянта может быть также использован низкомолекулярный гепарин в дозе для лечения венозных тромбозов (эноксапарин под кожу живота в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки). Если при повторной чреспищеводной эхокардиографии выявлено растворение тромба, следует провести кардиоверсию и продолжить прием пероральных антикоагулянтов в течение 4 недель или пожизненно (при наличии факторов риска).

Если при повторной чреспищеводной эхокардиографии выявлено растворение тромба, следует провести кардиоверсию и продолжить прием пероральных антикоагулянтов в течение 4 недель или пожизненно (при наличии факторов риска).

Если по данным повторной чреспищеводной эхокардиографии сохраняется тромб, можно рассмотреть вопрос об альтернативной стратегии лечения (контроль частоты сердечных сокращений).

При кардиоверсии у пациентов с трепетанием предсердий рекомендуемая схема антикоагуляции аналогична таковой у больных с ФП

У больных с факторами риска инсульта терапию пероральными антикоагулянтами следует продолжать пожизненно, даже в случае стойкого сохранения синусового ритма после кардиоверсии.

Если длительность ФП составляет <48 часов и у больного отсутствуют факторы риска тромбоэмболических осложнений, до и после кардиоверсии могут быть использованы внутривенное введение НФГ или подкожные инъекции НМГ в дозах, рекомендуемых для лечения венозных тромбозов. В подобных случаях пероральная антикоагуляция после восстановления синусового ритма не требуется.

Безопасность использования НПОАК при проведении плановой кардиоверсии целенаправленно не изучалась.

Данные, полученные в исследовании RELY, продемонстрировали возможность проведения КВ на фоне приема дабигатрана, при условии его приёма как минимум в течение 3-х недель до КВ, во время и в течение не менее 4 недель после КВ. Поэтому эксперты указали на возможность проведения КВ у больных ФП, на фоне продолжающейся терапии дабигатраном, без дополнительного использования других антикоагулянтов

В процессе проведения исследований ARISTOTLE и ROCKET-AF, в которых с варфарином сравнивались апиксабан и ривароксабан, также были пациенты, которым проводилась КВ, но их количество было незначительным, чтобы рекомендовать эти два НПОАКГ в качестве антитромботической поддержки для КВ.

Фактором, определяющим длительность антикоагулянтной терапии после КВ, является имеющийся у больного риск инсульта и ТЭ. У пациентов с факторами риска инсульта или высокой вероятностью рецидива ФП пероральные антикоагулянты следует принимать длительно, вне зависимости от того, будут это антагонисты витамина К или новые пероральные антикаогулянты.

1.7.2.8.4. Катетерная аблация левого предсердия

Во время проведения катетерной аблации при ФП возможно продолжение лечения пероральными антикоагулянтами (варфарин) со снижением МНО до 2,0.

В случае использования терпии «моста» перед возобновлением терапии пероральными антикоагулянтами (которую следует продолжать как минимум 3 месяца) возможно использование лечебных доз НФГ или НМГ. При принятии решения о последующей длительности лечения антикоагулянтами следует учитывать наличие факторов риска инсульта у конкретного больного.

Продолжение длительной терапии пероральными антикоагулянтами после аблации рекомендуется всем пациентам с числом баллов по шкале CHA₂DS₂-VASc≥ 2, независимо от кажущегося успеха процедуры.

Опыт применения НПОАК ограничен.

1.7.2.8.5. Острый ишемический инсульт

Острый ишемический инсульт нередко оказывается первым проявлением ФП, учитывая частое бессимптомное течение аритмии. Тактика ведения подобных больных изучена недостаточно. В течение первых 2-х недель после кардиоэмболического инсульта отмечается наиболее высокий риск его рецидива, связанного с повторной тромбоэмболией. Однако антикоагуляция в острую фазу инсульта может привести к развитию внутричерепного кровотечения или геморрагической трансформации инфаркта мозга.

У пациентов с ФП и острым ишемическим инсультом или ТИА перед началом антикоагулянтной терапии необходимо обеспечить адекватный контроль артериальной гипертонии и провести компьютерную или магнитно-резонансную томографию головного мозга для исключения внутричерепного кровоизлияния.

При возникновении ишемического инсульта на фоне терапии пероральными антикоагулянтами, применение тромболитической терапии тканевым активатором плазминогена в первые 4,5 часа от его возникновения противопоказано. Учитывая период полувыведения НПОАКГ (8-17 часов), тромболитическая терапия не может быть проведена ранее 48 часов после последнего приема НПОАКГ. Для уточнения продолжающегося действия НПОАКГ, можно использовать некоторые лабораторные показатели - АЧТВ (для дабигатрана) или протромбинового времени (для ривароксабана и апискабана): если эти лабораторные показатели превышают нормальные значения, проведение тромболитической терапии противопоказано. Альтернативым методом лечения в такой ситуации следует рассматривать механическую реканализацию окклюзированной артерии.

Клинические исследования, посвященные вопросу возобновления антикоагулянтной терапии после перенесенного ишемического инсульта, отсутствуют.

Если у больного с ФП возникла ТИА, исключён инсульт и нет риска кровотечения, следует рассмотреть целесообразность скорейшего начала лечения антикоагулянтами.

При ишемическом инсульте и отсутствии внутричерепного кровотечения вопрос о назначении пероральных антикоагулянтов должен рассматриваться примерно через 2 недели после эпизода.

Если ишемический инсульт имеет большие размеры, антикоагуляцию целесообразно отложить, учитывая риск геморрагической трансформации очага инсульта.

При наличии внутричерепного кровотечения назначать антикоагулянты не следует.

Некоторыми экспертами высказывается мнение о зависимости возобновления приема пероральных антикоагулянтов (варфарина или НПОАКГ) от тяжести инсульта: при небольшом, клинически нетяжелом ишемическом инсульте, антикоагулянтная терапия может быть возобновлена через 3 дня; при ишемическом инсульте средней тяжести – через 6 дней, а при больших инсультах – не ранее, чем через 2-3 недели.

Если у больного с ФП на фоне адекватно проводимой антикоагулянтной терапии с использованием антагонистов витамина К (МНО 2,0-3,0) развивается ишемический инсульт или системная тромбоэмболия, стоит рассмотреть целесообразность увеличения интенсивности антикоагуляции до диапазона МНО 3,0-3,5, а не присоединения антитромбоцитарного препарата.

1.7.2.8.6. Острый геморрагическийинсульт

Среди всех больных с внутричерепными кровотечениями, 12-14% приходится на пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К.

Если геморрагический инсульт развился на фоне приема АВК (варфарин), в качестве антидота возможно использование витамина К.

У НПОАКг пока нет антидотов, поэтому с гемостатической целью может быть использована свежезамороженная плазма крови или концентрат протромбинового комплекса. Короткий период полувыведения НПОАКГ (8-17 часов) следует также учитывать при принятии решения о гемостатической терапии.

При высоком риске кардиоэмболических осложнений и низком риске повторных внутричерепных кровотечений терапия пероральными антикоагулянтами может быть возобновлена через 1—14 дней после внутричерепного кровотечения, вызванного обратимой причину (травма черепа).

При спонтанных внутричерепных кровотечениях, назначение антагонистов витамина К (варфарин) и НОАК противопоказано. Таким больным следует использовать нефармакологические методы профилактики инсульта и ТЭ (окклюдеры ушка левого предсердия).

1.7.2.8.7. Больные с хронической болезнью почек.

Хроническая болезнь почек (ХБП) со снижением клиренса креатинина (КК) < 60 мл/мин является независимым фактором риска как тромбоэмболических, так и геморрагических осложнений у больных с ФП. Применение антагонистов витамина К (варфарин) значительно снижает риск тромбоэмболических осложнений, одновременно повышая риск кровотечений. Длительный клинический опыт применения антагонистов витамина К (варфарин) у больных с ХБП, дал основание применять их осторожностью у больных с умеренным и выраженным снижением КК, в том числе < 30 мл/мин.

Клинические исследования с НПОАКГ, в которых участвовало значительное число больных, имевших легкую и среднюю степень ХБП со снижением КК до 30-50 мл/мин, продемонстрировали необходимость регулярной оценки функции почек при длительном приеме пероральных антикоагулянтов. Однако в исследованиях, посвященных эффективности и безопасности дабигатрана и ривароксабана, не включались пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин, а величина клиренса креатинина < 25 мл/мин была критерием исключения в исследовании ARISTOTLE, изучавшем эффективность и безопасность апиксабана для профилактики тромбоэмболий у больных с неклапанной ФП. Это обусловлено тем, что НОАК в значительной степени выводятся почками. Это особенно важно для дабигартана, 80% которого выводится почками и менее существенно для ривароксабана и апиксабана, почечный путь элиминации которых составляет 35% и 27% соответственно. Наличие ХБП со снижением КК ниже 60 мл/мин требует снижения дозы НПОАКГ. Рекомендации по антитромботической терапии у больных с ФП и хронической болезнью почек приведены ранее в разделе «Практические соображения и контроль за безопасностью при лечении новыми пероральными антикоагулянтами» и табл. 10.

Таблица 10.Рекомендуемые дозы НПОАКГ у больных с хронической болезнью почек

Фактор	Дабигатран	Ривароксабан	Апиксабан
Разрешены к применению если	КК ≥ 30 мл/мин	КК ≥ 15 мл/мин	КК ≥ 15 мл/мин
Изменение дозы не требуется если	КК ≥ 50 мл/мин (150 мг х 2 раза в день)	КК ≥ 50 мл/мин (20 мг х 1 раз в день)	Креатинин плазмы ≥ 1,5 мг/дл (5 мг х 2 раза в день)
Изменения дозы при ХБП	КК = 30-49 мл/мин (110 мг х 2 раза в день)	КК = 15 – 49 мл/мин (15 мг х 1 раз в день)	КК = 15-29 мл/мин или креатинин плазмы ≥1,5 мг/дл (2,5 мг ч 2 раза в день)
Применение не показано	КК < 30 мл/мин	< 15 мл/мин	< 15 мл/мин

КК-клиренс креатинина