Данная группа включает лекарственные средства различного химического строения и фармакологической активности (см. таблицу 1):
1. Производные 4-оксикумарина – этил бискумацетат, фепромарон, аценокумарол.
Используются в медицинской практике в качестве антикоагулянтов непрямого действия. Являясь антагонистами витамина К (блокируют витамин К-редуктазу), данные лекарственные средства нарушают в печени синтез протромбина (фактор II), проконвертина (фактора VII), факторов IX и X.
Структурным аналогом производных 4-оксикумарина является препарат фениндион (фенилин), который так же обладает К-антивитаминной активностью.
Фениндион (Phenindione)
2-Фенил-1Н-инден-1,3(2Н)-дион
2. Производные хромана (бензодигидропирана) – токоферолы, в частности, α- токоферола ацетат (витамин Е) – относятся к жирорастворимым витаминам.
Токоферолы являются природными антиоксидантами, защищают липиды клеточных мембран от действия кислорода, а так же играют важную роль в обмене веществ.
3. Производные 2-фенилхромана (флавана) – флавоноиды являются биологически активными веществами растительного происхождения, проявляющими широкий спектр биологической активности.
Катехины, производные флавон-3-ола (рутозид, кверцетин), дигидрофлавона (дигидрокверцетин), халкона относятся к витаминам группы Р и обладают капилляроукрепляющим (ангиопротекторным) действием
Таблица 1.
| Химическая структура. МНН (INN), русское, латинское и химическое название. | Описание. | Применение. Лекарственная форма. Хранение. |
| Производные 4-оксикумарина. | ||
Этил бискумацетат (Ethyl Biscoumacetate)
Неодикумарин - Neodicumarinum
Этиловый эфир ди-(4-гидроксикумаринил-3)-уксусной кислоты
Этиловый эфир 4-гидрокси-α-(4-гидрокси-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил)-2-оксо—2Н-1-бензопиран-3-уксусной кислоты
| Белый или белый со слегка кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок без запаха. Очень мало растворим в воде, трудно – в ацетоне, мало растворим в 95% спирте и эфире. | Антикоагулянт непрямого действия. Таблетки по 0,05 и 0,1 г Хранение – список А |
Фенилпропионилэтилоксикумарин
Фепромарон - Phepromaronum
3-(α-фенил-β-пропионилэтил)-4-гидроксикумарин
| Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте. | Антикоагулянт непрямого действия. Таблетки по 0,01 г. Хранение – список А |
Аценокумарол (Acenocoumarol)
Синкумар
3[α-(4-нитрофенил)-β-ацетилэтил]-4-оксикумарин
| Белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Нерастворим в воде, мало растворим в спирте. | Антикоагулянт непрямого действия. Таблетки по 0,02 и 0,04 г. Хранение – список А. |
| Производные хромана. | ||
Токоферола ацетат (Tocopherol Acetate)
Витамин Е
d,l-2,5,7,8-тетраметил-2-(4`,8`,12`-триметилдецил)-6-ацетоксихроман или
3,4-дигидро-2,5,7,8-тетраметил-2-(4`,8`,12`-триметилдецил)-2Н-1-бензопиран-6-ола ацетат
| Бесцветная или светло-желтая прозрачная, вязкая, маслянистая жидкость со слабым запахом. Под влиянием света и воздуха желтеет. Практически не растворим в воде, растворим в спирте. Очень легко в эфире, хлороформе и растительных маслах. | Жирорастворимый витамин. Капсулы по 0,1 и 0,2 мл 50% раствора в масле, 5,10 и 30% масляный раствор для внутримышечного введения по 1 мл, 5, 10 и 30 % масляный раствор для приема внутрь. Хранят в защищенном от света месте. УФ-лучи разрушают витамин Е. |
| Производные γ-хромона. | ||
Натрия кромогликат (Disodum Cromoglycate)
Натриевая соль кромоглициевой кислоты
Кромолин натрий, Интал
Динатриевая соль 1,3-бис-(2-карбокси-хроменил-5-окси)-2-оксипропана
Динатриевая соль 5,5`-[(2-гидрокси-1,3-пропандиил)бис (окси)]бис[4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты]
| Белый кристаллический порошок со специфическим запахом. Гигроскопичен. Растворим в воде, очень мало – в этаноле, практически не растворим в эфире и хлороформе. | Противоаллергическое средство. Аэрозоль для ингаляций дозированный по 1 мг в дозе, капсулы с порошком для ингаляций по 0,02 г, 2% раствор для ингаляций. |
| Производные флавана. | ||
Рутозид (Rutoside)
Рутин – Rutinum
3-рамноглюкозил-3,5,7,3`,4`-пента-оксифлавон
3-[[6-О-(6-дезокси-α-L-маннопира-нозил)β-D-глюкопиранозил]окси]-2-(3,4-дигидроксифенил-5,7-дигидрокси-4Н-1-бензопиран-4-он
| Зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок без запаха. Практически не растворим в воде, мало растворим в спирте, практически не растворим в растворах кислот, эфире, хлороформе, ацетоне и бензоле, растворим в разбавленных растворах едких щелочей. | Ангиопротектор. Таблетки 0,02 г. Хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. |
Кверцетин (Quercetin)
3,5,7,3`,4`-пентаоксифлавон
3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидрокси-фенил)-4Н-1-бензопиран-4-он
| Желтый мелкокристаллический порошок без запаха. | Ангиопротектор. Таблетки по 0,02 г. Хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. |
Дигидрокверцетин (Dihydroquercetin)
2,3-дигидро-3,5,7,3`,4`-пентаокси-флавон
2,3-дигидро-3,5,7-тригидрокси-2-(3,4-дигидроксифенил)-4Н-1-бензопиран-4-он
| Мелкокристаллический или аморфный порошок от светло-желтого до желтого с зеленоватым оттенком цвета. | Витаминное и ангиопро-текторное средство. Таблетки по 0,02 г. |
В связи с широким спектром фармакологического действия препаратов группы бензопирана, хромана (витамины, антикоагулянты, и т.д.) будущему провизору придется решать профессиональные задачи, связанные с анализом как самих лекарственных веществ, так и лекарственных форм, содержащих данные лекарственные вещества. Необходимо учитывать их физические и химические свойства при изготовлении, стабилизации, хранении лекарственных форм, при решении вопросов фармацевтической несовместимости. Следует предвидеть возможные изменения лекарственных средств в процессе хранения.
Кроме того, среди изучаемых лекарственных веществ есть вещества, отнесенные к списку А (этил бискумацетат, фепромарон, аценокумарол, фениндион). Студент должен быть хорошо осведомлен в вопросах хранения, учета и отпуска этих лекарственных средств. Всё это воспитывает чувство личной ответственности за качество и целесообразное применение этих лекарственных веществ.
ЛИТЕРАТУРА:
Основная литература.
1. Аксенова Э.Н., Андрианова О.П., Арзамасцев А.П. и др. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. – М.: Медицина, 1995. – 320 с.
2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х частях.- Пятигорск,2003.- 720 с.
3. Государственная фармакопея СССР XI издание. – М.: Медицина, 1987 (выпуск 1), 1989 (выпуск 2).
4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х тт. – М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2002. – 540 с.
5. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. – М.: Медицина, 1976. – Т. 1,2. – 826 с.
6. Фармацевтическая химия: Учебное пособие/ Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.: ГЭОТАР-МЕД,2004. – 640 с.
Дополнительная литература:
1. Бушкова М.Н., Раппопорт Л.И., Ковальчук Т.В. и др. Анализ лекарств в условиях аптек. – Киев: Здоровье, 1975.
2. Вартанян Р.С., Синтез основных лекарственных средств. М. Медицина, 2005 г.
3. Выделение и анализ природных биологически активных веществ/ Краснов Е.А., Березовская Т.П., Алексеюк Н.В и др. – Томск,1987. – 184 с.
4. Георгиевский В.П., Комисаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. – Новосибирск: Наука, 1990. – 333 с.
5. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Пособие по качественному анализу лекарств. М.: Медицина, 1980.
6. Кулешова М.И., Гусева Л.Н., Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. – М.: Медицина, 1989. - 288 с.
7. Максютина Н.П., Каган Ф.Е., Кириченко Л.А. и др. Методы анализа лекарств. – Киев: Здоровье, 1984. – 244.
8. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ. – Ленинград: Химия, 1981.
9. Солдатенков А.Г, Колядина Н.М., Шендрик И.В. Основы органической химии лекарственных веществ. – М.: Химия, 2001. – 192 с.
ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ.
1. Охарактеризуйте физические свойства лекарственных веществ, производных кумарина: а) этил бискумацетата б) фепромарона в) аценокумарола.
2. Какова взаимосвязь между строением и биологической активностью в ряду производных бензопирана?
3. Как синтезируют кумарины и их производные? Поясните на примере этил бискумацетата?
4. Каким образом получают рутозид для медицинских целей?
5. Можно ли синтезировать витамин Е? Как это осуществляют в химико-фармацевтической промышленности? Напишите схемы химических реакций.
6. На чем основано испытание подлинности производных бензопирана? Покажите функциональные группы, наличие которых подтверждают реакциями подлинности.
10. Напишите реакции взаимодействия рутозида с хлорным железом, солью диазония, реактивом Марки.
11. Каким образом рутозид участвует в реакции с порошком магния? Почему появляется красное окрашивание? Напишите уравнения реакций.
12. ГФ ХI рекомендует доказывать подлинность рутозида с помощью реактива Фелинга. Как это осуществляется? Какие химические реакции протекают при этом? Напишите их.
13. Какие химические реакции проводят при подтверждении подлинности этил бискумацетата (неодикумарина)? Фепромарона? Аценокумарола (синкумара)?
14. Можно ли с помощью химических реакций отличить этил бискумацетат (неодикумарин), фепромарон и аценокумарол (синкумар)? Если да, то докажите это.
15. Какие химические реакции характерны для токоферола ацетата? Напишите их.
16. Можно ли использовать УФ-спектроскопию для анализа (количественного или качественного) производных бензопирана? Ответ обоснуйте.
17. ГФ ХI рекомендует цериметрический метод для количественного определения токоферола ацетата. Какой химический процесс лежит в основе этого метода?
18. Какие методы количественного определения можно использовать при анализе рутозида? Кверцетина? Какой метод является фармакопейным?
19. Каким образом можно количественно определить содержание этил бискумацетата? Какой метод рекомендован НД?
20. Назовите фармакопейные методы количественного определения фепромарона и аценокумарола? Опишите с помощью химических реакций.
21. Укажите источники появления примесей в лекарственных препаратах: токоферола ацетат, рутозид. Как эти примеси можно обнаружить?
22. Как проводят испытание доброкачественности антикоагулянтов: этил бискумацетата (неодикумарина)? Фепромарона? Аценокумарола (синкумара)?
23. Какие из перечисленных ниже лекарственных веществ, содержащих фенольный гидроксил, нельзя определить количественно, используя реакции бромирования ароматического ядра? а) резорцин; б) кверцетин; в) адреналина гидротартрат; г) рутин; д) кислота салициловая; е) фенол.
24. Каково применение лекарственных веществ, производных бензопирана в медицине?
25. В каких условиях следует хранить перечисленные выше лекарственные средства? Почему?
26. Какие лекарственные вещества следует хранить по списку А? Почему?
27. В чем особенность фармацевтического анализа таблетированных лекарственных форм?
28. Как проводят проверку средней массы таблеток и отклонения от средней массы таблеток?
29. Как проводят испытание на растворимость таблетированных лекарственных форм? Какие приборы для этого применяются?
30. Как проводят испытание на распадаемость и прочность на истирание таблеток согласно требованиям ГФ XI?
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОДЕРЖАЩАЯ ВИТАМИН ГРУППЫ Р.
Таблетки «Аскорутин» («Ascorutinum»)
