Клінічна характеристика еволюції гострих лейкемій.

Стадії:

І. Початкова стадія. Характеризується різними варіантами початку: гострий початок під маскою грипу, ангіни, ревматизму, ГРВІ, апендициту, тифу; початок з вираженими геморагічними проявами, безсимптомний та повільний початок. При будь-якому варіанті початку в загальному аналізі крові можна виявити бласти.

ІІ. Стадія розгорнутих клінічних проявів:

- гіперпластичний синдром (інфільтрація бластами тканин) – оссалгії, стерналгія, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, інфільтрація мигдаликів, шкіри (лейкеміди), паренхіматозних та стінки порожнистих органів;

- лейкемічна інтоксикація: лихоманка, відсутність апетиту, прогресуюча втрата ваги, нудота, загальна слабкість, пітливість;

- гіпоксичний (анемічний) синдром: блідість, сонливість, задишка, серцебиття, шум у вухах, мушки перед очима, запаморочення.

- геморагічний (тромбоцитопенічний) синдром за мікроциркуляторним типом: плямисто-петехіальний висип, носові, ясневі, шлунково-кишкові, маткові кровотечі, крововиливи в тканини;

- імунодефіцитний синдром: виразково-некротичний стоматит, ентероколіт, інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів (риніт, синусит, фарингіт, бронхіт, пневмонія), сепсис.

III. Ремісія.

Повна ремісія – відсутність симптомів інтоксикації, відсутність екстрамедулярних уражень; вміст бластів у кістковому мозку 5 % і менше; рівень гемоглобіну >120 г/л у чоловіків та > 110 г/л у жінок; кількість тромбоцитів ≥ 100∙109/л; кількість нейтрофілів ≥1,5∙109/л (не менше 1 місяця).

Неповна ремісія – нормалізація клінічного статусу та гемограми, однак вміст бластів в мієлограмі залишається підвищеним (не більше 20 %).

Клініко-гематологічне покращення (зменшення клінічних проявів захворювання, однак показники гемограми та мієлограми не відповідають критеріям повної чи неповної ремісії).

IV. Одужання (повна ремісія протягом 5-ти років).

V. Рецидив (відновлення клінічних та лабораторних симптомів лейкемії після досягнення повної ремісії; рецидив може бути зумовлений активацією медулярного чи екстрамедулярного клону).

VІ. Термінальна стадія (інкурабельний стан пухлинної прогресії, ускладнення):

- виражена ендогенна інтоксикація (дистрофічні зміни органів і тканин);

- генералізований геморагічний синдром (профузні кровотечі, крововиливи в головний мозок та інші органи);

- інфекційні ускладнення;

- ентеропатії (перфорації, кровотечі);

- резистентність до хіміотерапії;

- токсичний гепатит, нефрит, кардіоміопатія, пульмоніт;

- синдром лізису пухлини при лікуванні цитостатиками з розвитком гострої ниркової недостатності.

Клініка.

Інтоксикаційний синдром при гострій лейкемії є неспецифічним та характеризується вираженою загальною слабкістю, втомою, адинамією, підвищенням температури тіла, втратою апетиту, маси тіла, пітливістю, нудотою. Лейкемічна лихоманка має певні особливості: температура тіла щоденно піднімається до фебрильних цифр, лихоманковий період може тривати близько 2-х тижнів і більше; температура не знижується при застосуванні антибіотиків, однак нормалізуєть після прийому НПЗП та після застосування цитостатиків.

Гіперпластичний (проліферативний) синдром обумовлений інфільтрацією тканин лейкемічними клітинами. Він характеризується збільшенням розмірів печінки, селезінки, периферичних та вісцеральних лімфовузлів, мигдаликів; болями в кістках за рахунок субпериостальної інфільтрації; формуванням лейкемід на шкірі; інфільтрацією міокарду, паренхіми легень, нирок, слизової шлунково-кишкового тракту; нервової системи, органів статевої системи.

Лейкеміди – екстрамедулярні вогнища кровотворення, що локалізуються в шкірі, частіше розвиваються у хворих на мієлоїдну лейкемію, особливо при моноцитарному варіанті. Мають вигляд щільних безболісних чи малоболісних папульозних, вузловатих, пухлиноподібних утворень коричневого, червоного кольору, що схильні до виразкування. До рідкісних форм належать дифузні інфільтрації шкіри та первинні виразки.

Характерним гіперпластичним проявом лейкемії, особливо гострої лімфобластної, є нейролейкемія – дисемінація бластів в оболонках та речовині головного та спинного мозку, нервових стовбурах. Розповсюдження бластів здійснюється контактним чи діапедезним шляхами. Найчастіше, нейролейкемія розвивається у хворих на Т-клітинну лімфобластну, монобластну та мієломонобластну лейкемії. Спеціфічне враження нервової системи може проявлятись у різних клінічних формах: менінгеальній, енцефалітичній, діенцефальній, мієлітичній, полірадикулоневритичній. Менінгеальна форма нейролейкемії перебігає з інтенсивними головними болями, нудотою, блюванням, гіперестезією шкіри, судомами, ригідністю потиличних м`язів, позитивними симптомами Керніга і Брудзинського. Об`єктивно визначаються симптоми підвищеного внутрішньочерепного тиску. Для енцефалітичної форми характерним є порушення психічних функцій, загальмованість, афазія, парези, вогнищеві порушення за рахунок враження черепно-мозкових нервів. Діенцефальна форма характеризується розладами терморегуляції, апетиту, спрагою, поліурією, патологічною сонливістю. Для мієлітичної форми нейролейкемії характерний розвиток нижніх парапарезів, порушення функцій тазових органів. При полірадикулоневритичному варіанті враження виникають сенсорні порушення в дистальних відділах рук та ніг, болючість при пальпації нервових стовбурів, зникнення сухожильних рефлексів.

Лейкемічна інфільтрація органів репродуктивної системи частіше виникає при лімфобластній лейкемії. Враження яєчок проявляється їх збільшенням, ущільненням консистенції, ціанотичним кольором шкіри. Ураження статевого члена називається пріапізмом та полягає у тривалій, болючій ерекції внаслідок інфільтрації кавернозних тіл та порушеня венозного відтоку. Цей стан зникає лише після хіміотерапії. Враження простати призводить до її збільшення та порушення сечовипускання. При інфільтрації бластами сечового міхура виникає гематурія та дизурія. Лейкозна інфільтрація яєчників клінічно проявляється їх збільшення, ущільненням, порушенням оваріо-менструального циклу. При враженні матки можуть з`являтись геморагічні виділення.

Лейкемічна інфільтрація органів шлунково-кишкового тракту зустрічається нечасто. Інфільтрація бластами слизової стравоходу може призводити до дисфагії; шлунку – до гіпоксії слизової та розвитку пептичної виразки, кровотечі. Враження кишківника ускладнюється розвитком ентероліту, іноді навіть некротизуючого.

Інфільтрація портальних трактів печінки, компресія збільшеними лімфовузлами судинних структур та жовчної протоки в воротах печінки – основні фактори враження печінки на фоні лейкемії. Клінічно ці механізми призводять до гепатомегалії, жовтяниці, холестазу, печінкової недостатності, портальної гіпертензії.

Дифузні або вогнищеві проліферати в нирках призводять до нефромегалії. Клінічно проявляється розвитком сечового синдрому з гематуричним компонентом, з часом можуть приєднуватись екстраренальні синдроми (артеріальна гіпертензія, набряки). Можливий розвиток хронічної ниркової недостатності. Ризик гострої ниркової недостатності зростає під час хіміотерапії внаслідок гіперурикемії та можливості обтурації ниркових канальців уратами.

Враження легень при гострій лейкемії може проявлятись у вигляді вогнищевих або дифузних інфільтратів, сухого чи ексудативного плевриту, розпаду інфільтратів з формуванням каверн; компресії бронхів збільшеними лімфовузлами. Клінічно лейкемічна інфільтрація легень проявляється задишкою, кашлем, кровохарканням, крепітацією та вологими хрипами.

Можливе формування бластних інфільтратів у міокарді та перикарді з розвитком міокардиту, перикардиту, кардіоміопатії, формуванням повної атріовентрикулярної блокади, синдрому слабкості синусового вузла.

Частим симптомом у хворих на лейкемію є виникнення болей в кістках (трубчастих, плоских). Больовий синдром зумовлений розвитком вираженого остеопорозу, патологічних переломів, субпериостальних інфільтратів, кортикальної деструкції кісток. Можлива інфільтрація м`язів бластами. Відомі випадки розвитку поліміозиту у хворих на гостру лейкемію.

На фоні гострої лейкемії розвивається імунодефіцитний стан. Основною причиною цього є нейтропенія. Зниження бар`єрної функції нейтрофілів на слизових оболонках призводить до розвитку виразково-некротичних процесів (стоматит, ангіна, ентероколіт) під дією місцевої мікрофлори, особливо, в шлунково-кишковому тракті; транслокації мікроорганізмів через слизову оболонку у кров з розвитком транзиторної бактеріємії та сепсису.

Геморагічний синдром у хворих на гостру лейкемію розвивається, насамперед, внаслідок тромбоцитопенії. Однак, вважають, може мати значення зниження резистентності судинної стінки на тлі гіпоксії, при враженні печінки - дефіцит коагуляційних факторів.

В результаті можливе виникненя шкірного геморагічного висипу, ясневих, носових, шлунково-кишкових, ниркових, маткових, легеневих кровотеч, геморагічне просякання паренхіми внутрішніх органів..

Анемічний синдром на фоні гострої лейкемії виникає внаслідок метаплазії кісткового мозку бластами, інтоксикації, кровотеч, впливу цитостатиків на еритроїдний паросток.

Діагностика:

1. Загальний аналіз крові: бласти, панцитопенія, біцитопенія, анемія чи тромбоцитопенія, лейкоцитоз чи лейкопенія, лейкемічний провал (відсутність дозріваючих форм лейкоцитів при наявності бластів); відсутність еозинофілів та базофілів.

2. Мієлограма: Звуження еритроцитарного, гранулоцитарного та мегакаріоцитарного паростків кровотворення; кількість бластів більше 20 %.

3. Цитохімічне дослідження бластів (для проведення диференціації між лімфоїдними та мієлоїдними лейкеміями, верифікації варіанту мієлоїдної лейкемії). Для мієлоїдних лейкемій характерна позитивна реакція на мієлопероксидазу, ліпіди, неспецифічну естеразу, дифузна Раs-реакція; для лімфобластних лейкемій – позитивна реакція кислу фосфатазу та гранулярна Раs-реакція на глікоген.

4. Імунофенотипування (виявлення поверхневих антигенів на бластних клітинах для встановлення варіанту мієлоїдної чи лімфобластної лейкемії).

5. Цитогенетичний аналіз (виявлення хромосомних аберацій та генних мутацій) з метою оцінки прогнозу.

Диференційна діагностика. Диференційну діагностику гострої лейкемії необхідно проводити з захворюваннями, що супроводжуються панцитопенією, або важкою анемією чи тромбоцитопенією або ізольованою лейкопенією чи лейкоцитозом.

Панцитопенія, важка анемія, лейкопенія можуть розвиватись у випадку дефіциту вітаміну В12, фолієвої кислоти, заліза, мієлодиспластичного синдрому, волосатоклітинної лейкемії, мієломної хвороби, лімфом, метастазу раку в кістковий мозок, апластичної анемії (в тому числі на фоні вірусних інфекцій), гемолізу, особливо на тлі аутоімунних ревматологічних захворювань, гіперспенізму.

Мегалобластна анемія (внаслідок дефіциту фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂) часто характеризується панцитопенією, а також макроцитозом, що властиві гострій еритробластній лейкемії. Однак, при мегалобластній анемії, відсутні гіперпластичний та інтоксикаційний синдроми; в загальному аналізі крові присутні базофільна пунктуація еритроцитів, тільця Жолі, кільця Кебота, гіперсегментація ядер нейтрофілів. При дефіциті вітаміну В₁₂ часто розвиваються неврологічні порушення по типу фунікулярного мієлозу, що не властиво гострій лейкемії. В кістковому мозку при гострій еритробластній лейкемії кількість еритрокаріоцитів може перевищувати 80%, зростання вмісту еритобластів, тоді як при мегалобластній анемії гіперплазія еритроїдного паростку помірна, характерне збільшення вмісту базофільних нормоцитів та нормальний вміст еритробластів. Пробне лікування дефіцитним фактором при анемії призводить до нормалізації показників периферичної крові.

Для агранулоцитозу, як і для алейкеміного варіанту лейкемії характерним є лейкопенія, відносний лімфоцитоз. Агранулоцитоз, як правило, можна пов`язати з конкретною причиною, наприклад, з дією ліків, вірусною інфекцією, аутоімунним захворюванням. Відсутність анемічного, геморагічного та гіперпластичного синдромів – теж свідчить на користь агранулоцитозу.

Для апластичної анемії, як і для гострої лейкемії характерна наявність анемічного, геморагічного, інтоксикаційного, імунодефіцитного синдромів. Однак, не властивим є гіперпластичний синдром: відсутні гепатоспленомегалія, лімфаденопатів, лейкеміди, болі в кістках. В загальному аналізі крові – панцитопенія, в тому числі лейкопенія (як і при алейкечміному варіанті лейкемії), відносний лімфоцитоз, відсутність бластів. При цитологічному дослідженні кісткового мозку виявляють значне звуження паростків кровотворення, однак вміст бластів залишається в межах норми чи знижується. Гістологічне дослідження виявляє заміщення кісткового мозку жировою тканиною, зниження клітинності нижче 30 %.

Мієлодиспластичний синдром (МДС) найчастіше виникає в похилому віці, характеризується клінічними проявами імунодефіциту та анемічного синдрому. Може виявлятись гепатоспленомегалія. В гемограмі: макроцитарна, гіперхромна анемія, тромбоцитопенія чи нормальна кількість тромбоцитів, лейкопенія чи нормальна кількість лейкоцитів, збільшення кількості дозріваючих нейтрофілів, відносний лімфоцитоз. В мієлограмі: ознаки дизгемопоезу по одному чи трьом паросткам кровотворення, гіперплазія червоного паростку за рахунок дозріваючих еритрокаріоцитів та мегалобластне кровотворення, що свідчить про порушення поділу клітин; можливе збільшення кількості бластів до 20 %. Дизбаланс між збільшеною кількістю еритрокаріоцитів та анемією на периферії свідчить про посилення апоптозу в кістковому мозку. МДС є передлейкемічним станом, тобто може трансформуватись у гостру лейкемію.

Волосатоклітинна лейкемія (ВКЛ), множинна мієлома (ММ) - хронічні лімфопроліферативні клональні захворювання з первинною локалізацією в кістковому мозку. Накопичення морфологічного субстрату цих лейкемій призводить до звуження всіх паростків кровотворення, насамперед, еритроцитарного паростку, та панцитопенії або анемії в периферичній крові. Клінічно при ВКЛ спостерігається виражена спленомегалія, гепатомегалія, можливий розвиток лімфаденопатії, при ММ – больовий синдром в кістках. Лабораторно: при ММ – гіперпротеїнемія, значне прискорення ШОЕ, моноклональний патологічний протеїн, білок Бенс-Джонса, протеїнурія. В мієлограмі: при ВКЛ – ворсистоклітинні лімфоцити, для ідентифікації яких можна використати імунофенотипування та цитохімічні реакції; при ММ виявляють плазмоцитоз кісткового мозку (10 % та більше).

Лімфоми – злоякісні лімфопроліферативні захворювання, що розвиваються з трансформованих лімфоцитів периферичних лімфоїдних органів та вторинно можуть вражати кістковий мозок з розвитком панмієлофтізу та панцитопенії на периферії. Для лімфом характерний гиіперпластичний синдром (периферична та вісцеральна лімфаденопатія, гепатоспленомегалія). В гемограмі – на початку захворювання може спостерігатись легка анемія, лейкемоїдна реакція, тромбоцитоз, на етапі лейкемізації – цитопенія, лейкоцитоз чи лейкопенія з абсолютним чи відносним лімфоцитозом. Морфологічним субстратом лімфом є трансформовані лімфоцити різної зрілості, які можна виявити за допомогою морфологічного, імунофенотипового та цитохімічного досліджень. Морфологічним субстратом лімфом дуже високої ступені злоякісності є лімфобласти, тому диференціація з гострою лейкемією утруднена. Однак, в обох випадках використовують схеми лікування гострої лімфобластної лейкемії.

При метастазуванні раку в кістковий мозок може виникати редукція всіх паростків кровотворення з периферичною панцитопенією. Однак, в загальному аналізі крові відсутні бласти, а в кістковому мозку – звуження паростків гемопоезу обумовлене інфільтрацією раковими клітинами, а не бластами.

Для лейкемоїдних реакцій характерним є наявність лейкоцитозу в периферичній крові та омолодження гранулоцитів до паличкоядерних форм, іноді до мієлоцитів, промієлоцитів і, навіть, до бластів. Можливе поєднання лейкоцитозу з моноцитозом, лімфоцитозом, еозинофілією (різні типи лейкемоїдних реакцій). Лейкемоїдні реакції бластного типу потребують диференціації з гострою лейкемією. Лейкемоїдні реакції завжди мають причину: інфекційно-запальне захворювання, інтоксикація, некротичні зміни в тканинах, злоякісні захворювання. На фоні купування основної причини, що призвела до розвитку лейкомоїдної реакції, спостерігається нормалізація показників гемограми. В загальному аналізі крові відсутні або слабко виражені анемія, тромбоцитопенія; ніколи не буває значного бластозу периферичної крові та кісткового мозку; характерна токсична зернистість нейтрофілів.

Лікування.

При гострій лейкемії показана термінова госпіталізація. Діагноз гострої лейкемії – абсолютний показ до лікування. Хіміотерапевтичне лікування проводиться згідно з протоколом в декілька етапів:

- індукція ремісії – проводиться з метою ерадикації пухлинного клону;

- консолідація ремісії – проводиться з метою ліквідації «залишкової хвороби»;

- підтримуюче цитостатичне лікування проводиться з метою запобігання рецидиву захворювання.

- профілактика нейролейкемії (при ГЛЛ): інтралюмбально вводять метотрексат, цитозар, дексаметазон. Необхідність профілактики нейролейкемії обумовлюється частим екстрамедулярним рецидивуванням гострої лейкемії в головному чи спинному мозку та непроникністю гематоенцефалічного бар`єру для цитостатичних препаратів.

При гострій мієлобластній лейкемії основними препаратами, які використовуються для досягнення ремісії, є цитозар та представник антрациклінових антибіотиків (доксорубіцин, ідарубіцин, адріаміцин) в комбінації "7 + З": цитозар вводять 7 днів 100 мг/м²/добу в/в в 2 введення; доксорубіцин - 45 мг/м² в/в (30 мг/м² після 60 років) в 1-й, 2-й і 3-й дні курсу. Після 2-х курсів індукції з перервою 21-28 діб, проводять 3 курси консолідації (при отриманні клініко-гематологічної ремісії) з інтервалом 6-8 тижнів. Підтримуюче лікування проводять з ротацією схем: цитозар, доксорубіцин, вінкристин; цитозар та тіогуанін; цитозар, вінкрістін, преднізолон - тривалістю по 5 діб з перервою 4-6 тижнів. Для лікування промієлоцитарної лейкемії використовують препарати ретиноєвої кислоти (Весаноїд, АТРА), при лікуванні резистентних форм лейкемій чи виникненні рецидивів використовують схеми з високодозним цитозаром, флударабіном.

При гострій лімфобластній лейкемії лікування проводиться циклами, тривалість кожного - 1 місяць, окрім консолідації. В першу фазу індукції застосовують вінкрістін, преднізолон, доксорубіцин та L-аспарагіназу. В другу фазу індукції використовують цитозар, циклофосфан та 6-меркаптопурин. Консолідацію проводять такими препаратами як цитозар та етопозид. Підтримуюче лікування проводять з постійним використанням метотрексату та 6-меркаптопурину протягом одного року. Обов’язково проводять профілактику нейролейкемії.

Токсичність хіміотерапевтичних препаратів об’єднує спільні та специфічні побічні дії. Негематологічна токсичність може проявлятись у розвитку алопеції, дерматитів, мукозитів (запально-дестрофічних процесів на слизових оболонках), виразкових дефектів, міокардиту, кардіоміопатії, альвеоліту, пневмофіброзу, гепатиту, панкреатиту, нефропатії, енцефалопатії, нейропатії. Гематологічна токсичність полягає у мієлосупресії з розвитком анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії. Побічні дії хіміотерапевтичних препаратів зумовлені пригніченням синтезу ДНК, РНК, білка, системним порушенням анаболічних та катаболічних процесів, підсиленням продукції вільних радикалів, апоптозу клітин, і як наслідок, розвитком запально-дистрофічних змін у органах, порушенням їх функціонування.

Супровідна терапія лейкемій включає призначення адекватної дезінтоксикації, урикодепресантів, антиеметичних препаратів, гемотрансфузій, трансфузій тромбоконцентрату, колонієстимулюючих факторів, гемостатиків, кортикостероїдних гормонів, антибіотикотерапії, протигрибкових препаратів, гепатопротекорів, гастро- та кардіопротекторів. При призначенні високих доз цитозару – введення піридоксину в дозі 150 мг/м².

Вторинна профілактика полягає у адекватному проведенні підтримуючого та протирецидного лікування. Тривалість життя може складати від кількох місяців до кількох років. Найгірший прогноз мають хворі на мієлоїдну лейкемію з варіантами М0, М6 та М7. Високий відсоток одужання у хворих на промієлоцитарну лейкемію. Повне одужання констатується при збереженні повної ремісії протягом 5 років.

 

Приклади формулювання діагнозів:

Основний: Гостра мієлоїдна лейкемія, М₁-варіант, перший гострий період, II клінічна група.

Ускладнення: Метапластична анемія важкого ступеню. Метаболічна кардіоміопатія. Н_IIА.ФК_III. Метапластична тромбоцитопенія II ступеня. Генералізований геморагічний синдром. Ендогенна інтоксикація. Метапластична нейтропенія III ступеня. Нейтропенічна лихоманка.

 

Основний: Гостра мієлоїдна лейкемія, М₄-варіант, II стадія, II клінічна група.

Ускладнення: Постцитостатичний апластичний синдром. Анемія важкого ступеня. Тромбоцитопенія III ступеня. Генералізований геморагічний синдром, носова кровотеча. Нейтропенія IV ступеня. Нейтропенічна лихоманка. Виразково-некротичний стоматит.

 

Основний: Гостра мієлоїдна лейкемія, М₄-варіант, повна клініко-гематологічна ремісія, II клінічна група.

Ускладнення:

 

Основний: Гостра лімфобластна зріла В-клітинна лейкемія, термінальна стадія, IV клінічна група.

Ускладнення: Метапластична тромбоцитопенія IV ступеня. Генералізований геморагічний синдром. Шлунково-кишкова кровотеча, II ступінь важкості. Анемія змішаного ґенезу (метапластична, гостра постгеморагічна), важкого ступеню. Метаболічна кардіоміопатія. Н_I,ФК_II. Нейтропенія IV ступеня. Виразково-некротична ангіна. Ендогенна інтоксикація.

 

 

План і організаційна структура навчального заняття з дисципліни.

№ з/п	Етапи заняття	Розподіл часу	Види контролю	Засоби навчання
1.	Підготовчий етап	15 хв.
1.1.	Організаційні питання
1.2.	Формування мотивації
1.3.	Контроль початкового рівня підготовки		─ письмове, комп’ютерне тестування, ─ усне опитування за стандартизованим переліком питань	─ підручники з внутрішніх хвороб ─ методичні рекомендації ─ ситуаційні задачі ─ тести «Крок 2»
2.	Основний етап ─ обстеження хворого під контролем викладача ─ упорядкування плану обстеження хворого ─ формулювання клінічного діагнозу у відповідності з класифікацією гострої лейкемії ─ уточнення попереднього діагнозу за допомогою лабораторних та інструментальних методів обстеження ─ призначення лікування обстежуваному хворому і виписування рецептів	55 хв.	─ практичні навички біля ліжка хворого (збір скарг, анамнезу хвороби, об’єктивне обстеження: огляд,пальпація лімфатичних вузлів, селезінки, печінки) ─ трактовка даних додаткових методів обстеження та отриманих результатів, виписування рецептів)	Дані додаткових методів обстеження: загальний аналіз крові, біохімічні результати крові, результати стернальної пункції, результати УЗД печінки, селезінки; історія хвороби; амбулаторна картка хворого).
3.	Заключний етап	20 хв.
3.1.	Контроль кінцевого рівня підготовки		─ ситуаційні задачі, ─ структурована письмова робота
3.2.	Загальна оцінка навчальної діяльності студента
3.3.	Інформування студенів про тему наступного заняття