Основу повреждения венозной стенки и окружающих тканей составляет сложный каскад реакций, начинающихся на молекулярном и клеточном уровнях. Главную роль в них играют лейкоциты и различные макромоле-кулярные субстанции, вырабатываемые лейкоцитами и эндотелиоцитами.
На первый взгляд ненужный для врача-практика разбор основных молекулярных и клеточных механизмов формирования ХВН важен с точки зрения разработки патогенетически обоснованных программ профилактики и лечения этого патологического состояния. В частности/значительную роль может сыграть нейтрализация некоторых активных молекул с помощью лекарственных средств или моноклональных антител. Последнее представляет собой новое и весьма перспективное направление в лечении сосудистых заболеваний
Длительное нарушение оттока крови из пораженной конечности при ХВН приводит к расширению венозного отдела микроциркуляторного русла, при этом прижизненная капилляроскопия регистрирует кажущееся увеличение количества капилляров. Однако это ложное впечатление. На самом деле микрососуды значительно удлиняются прежде всего за счет венозного колена, и при этом формируются структуры, напоминающие почечные клубочки. В этих условиях значительно снижается скорость крово-тока. При переходе из относительно узкого артериального колена капилляра в более широкое -• венозное происходит перераспределение форменных элементов крови. Эритроциты благодаря своим меньшим размерам и высокой эластичности оттесняют лейкоциты к стенкам венул, где вступают в непосредственный контакт с эндотелиоцитами.
Дальнейшее взаимодействие лейкоцитов и эндотелиоцитов представляет собой сложный процесс [16], невозможный без участия различных биологически активных веществ, которые можно разделить на три группы: 1) ин-тегрины (CDlla/CDIS, CDllb/CDIS, CDllc/CDIS), фиксирующиеся на мембране лейкоцитов; 2) селектины классов Е, Р и L, обеспечивающие слабую межклеточную адгезию, с которой связано перекатывание (рол-линг) лейкоцитов; 3) иммуноглобулины ICAM-1 и ICAM-2, постоянно синтезирующиеся и присутствующие на внешней поверхности мембраны эндотелиоцитов; в активированном состоянии они обеспечивают прочную межклеточную адгезию.
В нормальных условиях интегрины лейкоцитов и иммуноглобулины эн-дотелиальных клеток не могут связываться друг с другом. Ключевым моментом, провоцируемым различными медиаторами воспаления, является синтез селектинов. L-селектин, адгезивная молекула, синтезирующаяся лейкоцитами, постоянно присутствует на их поверхности и быстро, в течение 5 мин, исчезает после активации макрофагов. L-селектин облегчает миграцию лейкоцитов в паравазальное пространство. Два других селектина (Р и Е) выявляются на поверхности активированных эндотелиальных клетках. В отличие от лейкоцитов в норме они там отсутствуют. Уникальными особенностями Р-селектина являются его мобилизация из внутриклеточных депо и быстрое появление на поверхности эндотелиальных клеток - через 5-10 мин после воздействия различных медиаторов воспаления (гистамин, тромбин, свободные радикалы).
После длительного воздействия на эндотелиальные клетки медиаторов воспаления начинается синтез Е-селектина, который появляется на поверхности клеток через несколько часов. Одновременно с этим продолжается синтез Р-селектина. Р- и Е-селектины взаимодействуют с олигосаха-ридами, L-селектином лейкоцитов и создают с последними слабый, переменный адгезивный контакт. В результате возникает перекатывание (рол-линг) лейкоцитов. Р-селектин также может взаимодействовать с гликопро-теидным рецептором Р-селектина типа 1 (PSGL-1).
Активное участие селектинов в роллинге лейкоцитов подтверждается блокадой этого процесса при воздействии моноклональных антител к Р- и
L-селектинам. Моноклональные антитела к Е-селектину не блокируют лейкоцитарный роллинг, что, по-видимому, обусловлено участием медленно синтезируемого Е-селектина в более поздних стадиях воспаления. В результате роллинга резко замедляется движение лейкоцитов и увеличивается время их контакта с эндотелиоцитами, а также различными медиаторами воспаления - гистамином, факторами агрегации тромбоцитов, лейко-триеном В4, цитокинами и др. Это приводит к изменению характера адге-зии лейкоцитов и эндотелия.
Интегрины лейкоцитов, взаимодействуя с иммуноглобулинами ICAM-1 и ICAM-2, образуют прочную связь в результате формирования комплекса CD11/CD18-ICAM-1. Именно этой реакцией можно объяснить резкое увеличение числа лейкоцитов, фиксированных в посткапиллярных венулах при ХВН. Косвенным подтверждением такого утверждения является то, что антитела к CD 11 a, CDllb, CD 18 и ICAM-1 предупреждают лейкоцитарное повреждение сосудов микроциркуляторного русла и паравазальных тканей.
Прогрессирование адгезивных клеточных процессов способствует значительному увеличению количества единичных и сладжированных макрофагов на отдельных участках сосудов микроциркуляторного русла.
Лейкоциты на длительное время фиксируются на поверхности эндотелия, что создает условия для их миграции в паравазальное пространство. Этот процесс регулирует молекула РЕСАМ-1 (фактор адгезии тромбоцитов к эндотелию), интенсивный синтез которой происходит при длительно существующей флебогипертензии. Следует отметить, что в эндотелиальных клетках РЕСАМ-1 фиксируется только на обращенных друг к другу боковых поверхностях, т. е. именно там, где лейкоциты преодолевают сосудистую стенку. Движение лейкоцитов определяется градиентом РЕСАМ-1, концентрация которого возрастает по направлению к паравазальному пространству.
Значение иммуноглобулина РЕСАМ-1 доказывает блокада трансэндоте-лиальной миграции лейкоцитов в результате воздействия моноклональных антител к нему. При этом изменений адгезивных реакций не происходит. В основе отмеченных явлений лежит процесс связывания друг с другом молекул РЕСАМ-1 лейкоцитов и эндотелиоцитов.
Во время миграции значительная часть лейкоцитов разрушается, о чем свидетельствует возрастание активности эластазы и лактоферрина - ферментов, накапливающихся в гранулах макрофагов. Результатом является расширение зоны повреждения эндотелия и возрастание в крови концентрации гидрофильных адгезивных молекул и других медиаторов воспаления, увеличивающих площадь клеточного взаимодействия. Однако остается неясным, почему воспалительная реакция не приобретает системного характера? Объяснением может служить предположение о том, что медиаторы воспаления каким-то образом фиксируются на поверхности эндотелиоцитов, что ограничивает площадь лейкоцитарной агрессии.
Миграция лейкоцитов из сосудистого русла в паравазальное пространство - характерная для острого и хронического воспаления реакция. Выйдя в ткани, лейкоциты выделяют свободные радикалы кислорода и различные ферменты. Эти вещества играют огромную роль в защите организма от чужеродных белковых субстанций. В данном же случае происходит повреждение собственных тканей, а также стенок сосудов, что приводит к паравазальной полимеризации фибрина, а также разрушению эритроцитов, сопровождающимся отложением в тканях гемосидерина. При этом вокруг капилляров формируются фибриновые муфты и отмечается выражен-
ная инфильтрация клеточными группировками, состоящими преимущественно из макрофагов и Т-лимфоцитов. С помощью иммуногистохимиче-ских методов был исследован состав перикапиллярных муфт, часто наблюдаемых при ХВН в стадии трофических расстройств. Установлено, что они обычно содержат коллаген IV типа, ламинин, фибронектин, тенасцин и фибрин.
При воздействии свободных радикалов кислорода на фосфолипиды макрофагов и эндотелиоцитов образуются везикулы, содержащие липиды, сходные по структуре с факторами активации тромбоцитов. Их высвобождение в результате деструкции клеток и попадание в системный кровоток вызывают массивную активацию лейкоцитов. Этим, вероятно, можно объяснить дистанцированные от патологического очага трофические нарушения кожи, например явления венозной экземы на непораженной конечности или мигрирующие формы индуративного целлюлита.
Процесс образования трофической язвы непосредственно на месте хронического воспаления проследить достаточно трудно. Дело в том, что смоделировать эту ситуацию на экспериментальных животных не удается. Можно лишь предположить наличие некого механизма (вероятно, спонтанного или травматического тромбоза капилляров), запускающего массированную активацию макрофагов, что приводит к развитию язвы. Косвенным подтверждением этого пути является тромботическая окклюзия сосудов микроциркуляторного русла, часто наблюдаемая при капилляроскопии у больных ХВН в стадии трофических расстройств.
Необходимо отметить, что лейкоциты у пациентов с ХВН по сравнению с лейкоцитами здоровых людей более лабильны. Это подтверждается тем, что они начинают активно вырабатывать свободные радикалы кислорода в присутствии лишь медиаторов воспаления. В нормальных условиях для запуска этого процесса необходим чужеродный белок.
О системности лейкоцитарной реакции при ХВН свидетельствует также значительное возрастание в крови активности эластазы и лактоферрина, выделяемых при дегрануляции активированных нейтрофилов.
