Схема синтеза по Гаррису и Фолькерсу

 

 

 

 

Разработан также новый метод синтеза пиридоксина. Он заключается в конденсации 4-метил-5-этоксиоксазола с диэтиловым эфиром малеиновой кислоты по схеме:

 

 

Хлоргидрат пиридоксаля может быть получен из хлоргидрата пиридоксина окислением с помощью перманганата калия в щелочной среде. Выделяют его с помощью солянокислого гидроксиламина в виде оксима.

 

 

Восстановлением оксима получают хлоргидрат пиридоксамина:

 

 

Известно, что фосфорные эфиры пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина в качестве коферментов входят в состав различных ферментов, катализирующих белковый обмен в организме. В этом обмене особо важную роль играет пиридоксаль-5-фосфат.

Пиридоксаль-5-фосфат (кодекарбоксилазу) получают из хлоргидрата пиридоксамина, обрабатывая фосфорилирующей смесью. Ее готовят из ортофосфорной кислоты и пятиокиси фосфора.

 

 

 

Синтез биогенных аминов

Алифатический ряд

Среди алифатических аминов особое значение для медицинской практики имеют производные бис(b-хлорэтил)амина, которые применяются в качестве противоопухолевых лекарственных веществ.

 

 

Злокачественные опухоли - это заболевания, связанные с усиленным размножением клеток. Оно приводит к быстрому росту новообразованной опухолевой ткани, которая давит на соседние органы, прорастая сквозь ткани и дезорганизуя работу организма. Большую роль в возникновении злокачественных опухолей играет нарушение обмена нуклеиновых кислот.

Различные производные бис(b-хлорэтил)амина оказывают тормозящее действие на размножение клеток, блокируя их деление.

Механизм действия лекарственных веществ этой группы основан на их алкилирующем действии и способности легко реагировать с нуклеиновыми кислотами, белками и ферментами. Высокой чувствительностью к производным бис(b-хлор-этил)амина обладают ядра клеток опухолевой ткани.

Эти вещества также легко взаимодействуют с нуклеопротеидами (белок и нуклеиновая кислота) клеточных ядер кроветворных тканей. Таким образом, вещества этой группы, с одной стороны, способны тормозить рост опухолевой ткани, а с другой - угнетают процесс кроветворения и являются токсичными веществами. В связи с этим применение препаратов этого ряда требует соблюдения осторожности. Однако в борьбе со злокачественными опухолями приходится пользоваться и токсичными препаратами, губительно действующими не только на больные, но и на здоровые ткани. Химиотерапией лимфогранулематоза (раковое заболевание крови) удается иногда продлить жизнь больных на 10 лет.

Представителем указанной группы лекарственных веществ является новэмбихин - гидрохлорид 2-хлорпропил-бис(b-хлорэтил)амина. Синтезируют его в соответствии со схемой:

 

 

Обе стадии синтеза проводятся при нагревании в растворителе. На первой стадии растворяют в этиловом спирте, на второй - в 1,2-дихлорэтане.

Новэмбихин вводят только внутривенно. Дозы зависят от заболевания и переносимости по 5-10 мг.

 

A-Аминокислоты

Введение карбоксильной группы в молекулу амина резко снижает токсичность соединения и придает ему иную биологическую активность. Аминокислоты, то есть вещества, содержащие в молекуле одновременно карбоксильную и аминогруппу, играют важную роль в биологических процессах, происходящих в организме.

a-Аминокислоты являются структурными элементами белков, некоторые из них входят в состав витаминов, различных заменителей крови. a-Аминокислоты можно разбить на несколько групп в соответствии с их химическим строением:

а) с одной амино- и одной карбоксильной группой

 

Глицин (аминоуксусная) Аланин (a-аминопропионовая)

 

 

Валин Лейцин

(a-аминоизовалериановая) (a-аминоизокапроновая)

 

 

Изолейцин (a-амино-b-метилвалериановая)

 

 

б) с одной амино-, одной окси- и одной карбоксильной группой

 

Треонин (a-амино-b-оксимасляная)

 

 

в) с одной амино- и двумя карбоксильными группами

 

Глютаминовая (a-аминоглутаровая)

 

 

г) с двумя амино- и одной карбоксильной группой

 

Лизин Аргинин

(a,e-диаминокапроновая) (a-амино-d-гуанидинвалериановая)

 

 

д) серосодержащие аминокислоты

 

Цистин (b,b-дитио-бис-a-аминопропионовая)

 

 

Метионин (a-амино-g-тиометилмасляная)

 

 

е) с ароматическим ядром

 

Фенилаланин (a-амино-b-фенилпропионовая)

 

 

ж) с гетероциклическим ядром

 

Триптофан Гистидин

(a-амино-b-индолил-3-пропионовая) (a-амино-b-имидазол-4-пропионовая)

 

Все эти a-аминокислоты, кроме глицина, содержат в молекуле асимметрический атом углерода, поэтому они могут существовать в D- и L-форме. Все природные a-аминокислоты имеют L-конфигурацию.

В строении белков живого мира нашей планеты участвуют всего лишь около 20 различных a-аминокислот. В белке они связаны пептидной связью, возникающей при взаимодействии карбоксильной группы одной аминокислоты с аминогруппой другой. Такое соединение называют дипептидом.

 

При соединении нескольких аминокислот образуется полипептид. Белки можно рассматривать как сложные полипептиды. Белковые молекулы весьма велики. Относительная молекулярная масса обычного яичного белка - альбумина составляет 34500, а оксигемоглобина - 68000.

Процесс синтеза белка протекает в организме непрерывно. Большая часть a-аминокислот, необходимых для построения белковых молекул, синтезируются организмом. Но некоторые организм синтезировать не может, их называют незаменимыми. Они должны поступать в организм с пищей. Их всего восемь - валин, лейцин, изолейцин, треонин, лизин, метионин, фенилаланин и триптофан. Некоторые ученые относят к незаменимым a-аминокислотам также аргинин и гистидин.

Некоторые a-аминокислоты выпускаются микробиологическими предприятиями и используются в качестве лекарственных средств при различных заболеваниях. Так метионин применяют при заболеваниях печени, глютаминовую кислоту - при различных психических расстройствах. Однако в основном их используют в медицине для парентерального питания.

Промышленное производство a-аминокислот осуществляют с помощью микробиологического синтеза.

 

Ароматический ряд аминов

Большое значение в химии лекарственных средств имеют аминокислоты ароматического ряда, которые участвуют во многих жизненно важных процессах в качестве промежуточных веществ. В связи с этим парааминобензойную кислоту (ПАБК) рассматривают как витамин Н₁. Она является жизненно важным фактором для многих микроорганизмов, а также необходимым элементом для биосинтеза некоторых витаминов. Эфиры ПАБК нашли применение в медицине как лекарственные вещества с местноанестезирующим действием. Примерами таких веществ могут быть новокаин и анестезин. Анестезин (этиловый эфир ПАБК) применяется как местный анестетик уже около 100 лет.

Интересным лекарственным веществом является амид ПАБК - новокаинамид:

 

 

Введение амидной связи вместо эфирной изменяет биологическую активность вещества. Оно уже не является анестетиком, а применяется при расстройствах сердечного ритма.

Если парааминобензойная кислота является необходимым фактором для нормальной жизнедеятельности микроорганизмов, то парааминосалициловая кислота, участвуя в обмене веществ, подавляет рост микроорганизмов, то есть является антагонистом ПАБК. Парааминосалициловая кислота (ПАСК) и ее натриевая соль обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относятся к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов. Ее часто применяют в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами. Получают ПАСК из мета-аминофенола:

 

 

Препарат выпускают в виде гранул, состоящих из 1 части пара-аминосали-цилата натрия и 2 частей сахара, и в виде 3%-ного водного раствора для инъекций.

Особое значение для медицинской практики имеют производные амидов сульфокислот – хлорамины и дихлорамины Б (Т)

 

и производные сульфаниламида общей формулы

 

R = Н - стрептоцид белый

 

Сульфаниламидные препараты были открыты в 30-х годах 20 века и быстро завоевали популярность. Они обладают антимикробными свойствами. Считается, что в основе действия сульфаниламидных препаратов лежит конкуренция между ПАБК, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и очень похожей на нее по структуре и размерам сульфаниловой кислотой, которая, вступая в реакции вместо ПАБК, задерживает рост бактерий.

 

парааминобензойная кислота сульфаниловая кислота

 

К биогенным аминам относится и гормон адреналин, а также его аналоги - норадреналин и эфедрин.

В настоящее время установлена важная роль гистамина в патогенезе различных аллергических заболеваний (крапивница, сенная лихорадка, аллергический конъюнктивит) и явлениях анафилаксии – повышенной чувствительности организма к повторному введению чужеродных неядовитых белков (сывороток и других препаратов). Это введение способно вызвать тяжелое состояние и даже быструю смерть в результате анафилактического шока.

Многие патологические процессы в организме сопровождаются значительным изменением гистаминного обмена. При повреждениях тканей и сосудов, при ожогах, обморожениях наблюдается увеличение образования гистамина. Он также участвует в передаче болевых ощущений. Поэтому был произведен поиск лекарственных веществ, обладающих противогистаминным действием. Одними из наиболее активных и практически интересных являются соединения двух типов:

производные этилендиамина

 

 

где R – алкилы (СН₃, С₂Н₅), R₁, R₂ – аралкильные и арильные заместители

 

и аминоалкильные эфиры дифенилкарбинола

 

 

где R, R₁ - СН₃, С₂Н₅ или гетероцикл.

 

В настоящее время применяется противогистаминный препарат димедрол - белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде.

 

 

Димедрол может быть получен одним из таких методов:

 

 

Димедрол, как и другие синтетические противогистаминные вещества, эффективен при крапивнице, сенной лихорадке и других аллергических заболеваниях. Выпускается в таблетках (0.05 г) и в порошке. Применяется внутрь и в виде инъекций.