Критерии тяжести АА в модификации Camitta, Gordon Smith E.C., Lewis S.M., 1989.

Тяжесть	Периферическая кровь	Костный мозг
Умеренная	Количество нейтрофилов < 1,5 тыс./мкл Количество тромбоцитов < 150 тыс./мкл Количество ретикулоцитов < 5% (после коррекции)	Снижение клеточности < 30% гемопоэтической ткани. Замещение клеточного гемопоэза жировой тканью.
Тяжелая	Количество нейтрофилов < 0,5 тыс./мкл Количество тромбоцитов < 20 тыс./мкл Количество ретикулоцитов < 1% (после коррекции)
Сверхтяжелая	Количество нейтрофилов < 0,2 тыс./мкл Количество тромбоцитов < 20 тыс./мкл Количество ретикулоцитов < 1% (после коррекции)

 

Лечение. За последние десятилетия достигнуты огромные успехи в лечении АА. С одной стороны, это результат развития сопроводительной терапии (доступность и качество препаратов крови, антибиотики широкого спектра действия, центральные венозные катетеры), с другой – положительные результаты современной трансплантации костного мозга (ТКМ). Кроме того, эффективным и прогрессивным методом оказалась иммуносупрессивная терапия, особенно в комбинации с ростовыми факторами.

По данным Козинец С.В. с соавт. (2001), последняя схема комбинированной терапии, благодаря высокой эффективности метилпреднизолона, предлагается как «золотой стандарт» консервативной терапии у больных АА детей, не имеющих HLA-совместимого донора. Указанная схема дает результаты выживаемости (92%), сравнимые с таковыми при аллогенной трансплантации костного мозга.

Детям рекомендуется назначать метилпреднизолон по 5 мг/кг/сутки внутривенно капельно в течение 8 дней, затем – по 1 мг/кг/сутки с 9-го по 14-й день с последующей медленной отменой к концу месяца с назначением андрогенов.

Последние особенно показаны при рефрактерности анемического синдрома. Андрогены назначаются на длительное время – от 2 до 11 месяцев в суточной дозе 1-2 мг/кг – оксиметанол, метиландростендиол (метилтестостерон). Недостатком терапии андрогенами являются различные осложнения, из них наиболее тяжелое – холестатический гепатит или токсическое поражение печени с дегенеративно-некротическими изменениями печеночных клеток. Другие осложнения – опасность окостенения зон роста, прибавка в массе, гирсутизм.

В настоящее рекомендуется комплексное применение андрогенов, кортикостероидов и иммунодепрессивных препаратов (АЛГ, АТГ, циклоспорин А). Следует помнить, что цитостатическая иммуносупрессивная терапия может проводиться только в рамках контролируемых исследований и в условиях центров, хорошо оснащенных в диагностическом, аппаратном (ламинарные блоки, фильтрация и обеззараживание воздуха) и медикаментозном (Г-КСФ, лигидные формы амфотеррицина В) отношении.

Механизм действия антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) основан на его лимфоцитотоксическом эффекте в отношении активированных Т-супрессоров, оказывающих регуляторное и истинное аутоиммунное действие. Кроме того, АЛГ стимулирует гранулоцитопоэз. Препарат АЛГ выпускается во флаконах по 10 мл, содержащих 40-60 мг белка, вводится внутривенно, наиболее оптимальна разовая доза от 15 до 40 мг/кг массы тела. Препарат вводится капельно, на 200-1200 мл физиологического раствора. Продолжительность курса 5-8 дней. При проведении АЛГ-терапии возможны осложнения: усиление геморрагического синдрома, прогрессирующая тромбоцитопения, нарастающий ДВС-синдром с реологическими сдвигами, что служит причиной прерывания курса АЛГ-терапии. Могут наблюдаться инфекционные (бактериальные) осложнения – пневмония, токсические осложнения – повышение температуры тела, озноб, анафилактический шок, гемолиз, сывороточная болезнь, сердечная недостаточность, отек легких, тетания и даже смерть больных.

Циклоспорин А (ЦА) – циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Он синтезируется двумя штаммами грибов. Это мощный иммунодепрессант, широко используемый в трансплантологии. Циклоспорин А селективно и обратимо изменяет функции лимфоцитов путем подавления продукции, секреции и прикрепления лимфокинов к специфическим рецепторам, обратимо подавляет продукцию ростового фактора Т-клетками. Преимущество ЦА перед кортикостероидами и цитостатиками в том, что препарат не подавляет способность нейтрофилов к фагоцитозу, не приводит к миелосупрессии. Препарат выпускается в трех формах – ампулированной для внутривенного введения, жидкой для приема внутрь и таблетированной. Для внутривенного введения препарат разводят в физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы в соотношении 1:20 – 1:100 непосредственно перед применением. Синоним ЦА – сандиммун. Начальная доза ЦА 10-12 мг/кг в сутки в 2 приема до 1 месяца, затем доза может быть снижена, общая продолжительность – 21 неделя, до ремиссии. Затем осуществляется перевод на длительную поддерживающую терапию в дозе 1,6 мг/кг в сутки. Эффект от ЦА выше при сочетании с метилпреднизолоном. Побочные эффекты – токсическое повреждение печени, нефротоксичность с увеличением уровня креатинина в крови, гиперплазия десен, гипертрихоз, системные или локализованные инфекции, повышение АД и другие осложнения.

При отсутствии эффекта от АЛГ и ЦА предлагается назначение циклофосфана. Препарат назначается осторожно – описываются тяжелые инфекционные осложнения. Некоторые авторы рекомендуют применять карбонат лития 0,3 г 3 раза в день. Препарат подавляет функции Т-супрессоров.

Спленэктомия при АА оказалась недостаточно эффективной, в связи с чем в настоящее время от проведения ее воздерживаются.

Традиционная консервативная терапия включает применение витаминов группы В (тиамина, пиридоксина, цианокобаламина), фолиевой кислоты, рутина, дицинона.

Лечебный эффект дают переливания эритро-, тромбо-, лейкоцитарной массы. Принципы гемотерапии больных АА: 1) Отказ от использования консервированной крови;

2) Соблюдение правила «один донор – один реципиент»;

3) Использование крови, получаемой преимущественно от доноров – родственников больного;

4) Строго дифференцированные показания к применению компонентов крови;

5) Применение эффективных доз компонентов крови;

6) Максимальное соблюдение иммунологической совместимости крови донора и реципиента.

Несмотря на быстрый эффект при купировании острых синдромов, к назначению гемопрепаратов необходимо подходить дифференцированно, так как они усиливают гемосидероз, провоцируют ранние и поздние гемотрансфузионные осложнения и, что наиболее важно, могут привести к развитию аутоиммунных гемопатий. Показаниями к гемотрансфузиям являются уровень Hb ниже 70 г/л и количество эритроцитов ниже 3,0 млн. в 1 мкл. Эритроцитарная масса переливается из расчета 10 мл/кг массы. При развитии гемосидероза применяют десферал, который связывает и выводит из организма излишки железа.

В настоящее время для лечения больных АА желательно использовать отмытые или размороженные эритроциты, при отсутствии их – эритромассу, а также тромбоцитарную массу, свежезамороженную плазму.

При инфекционных осложнениях назначаем антибиотики широкого спектра действия: амоксиклав, рокситромицин лек и другие.

Для больных АА лиц до 45 и детей, имеющих HLA-идентичных родственных доноров терапией выбора является трансплантация костного мозга (ТКМ) с частотой долгосрочной выживаемости 60-75% для больных с множественными трансфузиями, до 80 для больных без трансфузий и 80-90% для детей. Приживление КМ наступает при полной антигенной идентичности между донором и реципиентом, то есть при сингенной трансплантации (от однояйцового близнеца), что встречается очень редко, поэтом наибольшую распространенность получила ТКМ от сиблингов, то есть родных братьев и сестер, имеющих антигенную близость к реципиенту.

Гемопоэтические ростовые факторы – новое средство лечения больных АА. Гемопоэтин к гранулоцитам или колониестимулирующий фактор (ГКСФ), к гранулоцитам и макрофагам (ГМКСФ) вводятся внутривенно за 1-4 часа в дозе от 15 до 480 мг/ м кв. курсом 7 дней.

Критерии гематологического ответа: 1) Полная гематологическая ремиссия: гемоглобин более 110 г/л, тромбоциты более 100.000 в 1 мкл, гранулоциты более 1500 в 1 мкл.

2) Частичная гематологическая ремиссия: гемоглобин 90-100 г/л, тромбоциты 30.000-100.000 в 1 мкл, гранулоциты 500-1500 в 1 мкл.

3) Минимальный гематологический ответ: гемоглобин 80-90 г/л, тромбоциты 10.000-20.000 в 1 мкл. При отсутствии потребности в трансфузиях или не менее чем двукратное их уменьшение по сравнению с инициальным уровнем.

4) Нет ответа – отсутствие эффекта.

Профилактика АА включает в себя следующие мероприятия:

1. Медико-генетическое консультирование, по возможности использующее методы пренатальной диагностики.

2. Контролируемый прием лекарственных препаратов.

3. Запрещение использования детского труда при контакте с вредными веществами (работа на бензоколонках, малярно-покрасочные работы).

4. Улучшение экологической среды обитания.

Диспансерное наблюдение при АА у детей. Во время клинической ремиссии дети подлежат наблюдению как педиатра, так и гематолога. В амбулаторных условиях продолжают проводить поддерживающую терапию глюкокортикоидами 2-6 месяцев (при снижении уровня Hb ниже 60-70 г/л необходимо присоединять гемотрансфузии, которые обычно достаточно проводить 1 раз в 2 недели, при невозможности выдержать этот интервал ребенок должен быть госпитализирован).

В домашних условиях ребенка необходимо оберегать от инфекции, охлаждения, инсоляции. Он должен как можно больше находиться на свежем воздухе, получать полноценное питание, богатое свежими овощами, фруктами, соками.

Ребенок с АА в стадии ремиссии может посещать школу с уменьшением учебной нагрузки. От занятий физкультурой, физических нагрузок, участия в спортивных соревнованиях дети с АА освобождаются. Прививки противопоказаны.

 

Краткая характеристика основных методов лечения АА

Вид лечения	Эффективность	Характер действия
Монотерапия: * Андрогены (оксиметалон, нандролон, декаонат, метилтестостерон, этиохоланолон)	Выживаемость 0-2%	Стимулирует гемопоэз (в основном, эритроцитарный, через выработку эритропоэтинов)
* ТКМ	При совместимом родственном доноре 80-90%, при совместимом неродственном доноре 60%	Восстановление нормального гемопоэза
* Антилимфоцитарный/ Антитимоцитарный глобулин (АЛГ/АТГ)	Положительный ответ 40-50%	Иммуносупрессия, усиление пролиферации лимфоцитов и стимуляция выработки ростовых факторов
* Циклоспорин	Положительный ответ 50%	Иммуносупрессия
* Метипред (высокие дозы)	Положительный ответ 40-50%	Иммуносупрессия
Комбинированная терапия: * АЛГ/АТГ + циклоспорин	Положительный ответ 70%	Иммуносупрессия
* АЛГ/АТГ + высокие дозы метипреда	Положительный ответ 68-78%	Иммуносупрессия + стимуляция гемопоэза
* АЛГ/АТГ + андроген	Изучается	Иммуносупрессия + стимуляция гемопоэза
Гемопоэтические ростовыефакторы: * ГМ-КСФ (гранулацитарно-макрофагальный-колониестимулирующий фактор)	Положительный ответ 70-80%	Ответ временный
* Г-КСФ (гранулацитарно-колониестимулирующий фактор)	Положительный ответ 70-80%	Гемопоэтический ответ только по нейтрофилам
* Интерлейкин-3	Изучается	Стимуляция поликомпетентных клеток гемопоэза
Современные схемы комбинированной терапии: * Г-КСФ 5 мкг/кг/сутки 1-90 дни + лошадиный АЛГ 15 мг/кг/сутки 1-5 дни + метилпреднизолон 2 мг/кг/ сутки 1-5 дней + циклоспорин 5 мг/кг/сутки 1-180 дни	Общая выживаемость 92%	Иммуносупрессия + стимуляция гемопоэза, снижение ранней смертности от инфекций при агранулоцитозе, продление выживаемости за счет восстановления активного костного мозга
* АТГ + циклоспорин А + Г-КСФ	Общая выживаемость 80%	Иммуносупрессия + стимуляция гемопоэза

 

Приложение

ИНТЕГРИРОВАННОЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЕЗНЕЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА (ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)

Рекомендации по интегрированному лечению больных включают в себя существующие рекомендации ВОЗ по лечению основных патологических состояний, обуславливающих более 70% всех смертей у детей в возрасте до 5 лет, в том числе – анемий. Данные рекомендации описывают процесс оказания помощи ребенку, первично обратившемуся по поводу острого заболевания или же пришедшему на контрольный повторный прием для оценки хода выздоровления, и предназначены для медицинских работников первичного звена здравоохранения.

Процесс ведения больного представлен серией схем, показывающих последовательность шагов и дающих информацию по их выполнению. Шаг «Оцените ребенка» означает сбор анамнеза и проведение физикального обследования. Шаг «Классифицируйте заболевание» означает определение тяжести болезни, причем выбираемая «классификация» для данного симптома (кашель или затрудненное дыхание, лихорадка), связанная с тяжестью состояния ребенка, не является диагнозом специфического заболевания, а лишь категорией, определяющей тяжесть состояния и вид лечения. Шаг «Определите лечение» определяется выбранной «классификацией». Шаг «Лечите ребенка» означает лечение в амбулатории и на дому с элементами обучения матери методике проведения избранного лечения. Шаг «Консультируйте мать» включает оценку того, как организовать кормление ребенка и когда его принести на повторный осмотр. Шаг «Окажите помощь при последующем визите» включает оценку эффективности проводимого лечения и определение необходимости дальнейшего лечения или направления больного в стационар.

Процесс клинического ведения детей начинается с выбора схемы ведения в зависимости от возраста ребенка. Если ребенок в возрасте от 2-х месяцев до 5-ти лет, выбирается схема ОЦЕНИТЕ, КЛАССИФИЦИРУЙТЕ И ЛЕЧИТЕ РЕБЕНКА В ВОЗРАСТЕ ОТ 2-Х МЕСЯЦЕВ ДО 5-ТИ ЛЕТ (сюда относятся дети в возрасте от 2-х месяцев до 4 лет 11 месяцев). Если ребенок еще не достиг 2-хмесячного возраста, он считается младенцем и ведется по схеме ОЦЕНИТЕ, КЛАССИФИЦИРУЙТЕ И ЛЕЧИТЕ БОЛЬНОГО МЛАДЕНЦА В ВОЗРАСТЕ ОТ 1 НЕДЕЛИ ДО 2 МЕСЯЦЕВ.