Дефицит пируваткиназы – вторая по частоте (после недостаточности Г-6-ФД) наследуемая энзимопатия эритроцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, дает клинические проявления у гомозиготных носителей в виде признаков внутриклеточного гемолиза, макроцитоза эритроцитов, пониженного содержания в них калия. Известно более 200 случаев гомозиготного носительства дефицита пируваткиназы, большинство пораженных – лица североевропейского происхождения, единичные случаи описаны у итальянцев, японцев, мексиканцев, негров, сирийских арабов.
Этиопатогенез. Пируваткиназа (ПК) – фермент заключительного этапа гликолиза, в котором образуется аденозинтрифосфат (АТФ). При дефиците ПК АТФ образуется недостаточно, что приводит к нарушению функции АТФ-азного насоса эритроцитов и к потере ими ионов калия и непоступлению ионов натрия, в результате чего происходит дегидратация и сморщивание эритроцитов (дессикатоз) с последующим гемолизом. Особенно интенсивному разрушению подвергаются ретикулоциты (преимущественно в селезенке), т.е. имеет место внутриклеточный гемолиз.
Клиническая картина. В случае проявления дефицита ПК с рождения развиваются частые и тяжелые гемолитические кризы, требующие гемотрансфузии для поддержания Hb на субнормальном уровне, с желтухой и спленомегалией. В других случаях течение почти бессимптомное, первые признаки повышенного гемолиза (субиктеричность склер и кожных покровов) появляются уже в возрасте 17-33 лет.
Анемия (макроцитарная, нормохромная) у большинства больных умеренная (70-100 г/л), но в период спровоцированных инфекцией кризов уровень Hb может падать до 50-60 г/л, эритроцитов – до 2,5-3,0 млн. в 1 мкл. Содержание ретикулоцитов высокое, в период криза нарастает до 60-70%. СОЭ, лейкоциты и тромбоциты в пределах нормы.
В миелограмме выявляется резкое раздражение красного кровяного ростка.
Содержание билирубина повышено за счет свободного (непрямого). Осмотическая стойкость эритроцитов не изменена. Гемосидерина в моче не бывает.
Прогноз при дефиците ПК благоприятный, хотя излечение невозможно.
Диагностика. Дефицит ПК можно заподозрить при нерезкой гемолитической анемии, многие годы сопровождаемой спленомегалией, но без признаков микросфероцитоза, эллиптоцитоза, стоматоцитоза. Диагноз подтверждается определением уровня активности пируваткиназы эритроцитов (норма 4-7,7 ед., у большинства больных – менее 1 ед.)
Лечение. Специфической терапии не разработано. Спленэктомия дает определенный положительный эффект: повышается уровень Hb, нормализуется содержание билирубина, иногда увеличивается количество эритроцитов (ретикулоцитоз и раздражение красного ростка костного мозга остаются).
ТАЛАССЕМИИ
Под гемоглобинопатиями понимаются врожденные гемолитические анемии, связанные с дефектом синтеза глобиновых цепей (талассемии) и аномальными формами Hb (серповидно-клеточная анемия).
Талассемии – гипохромные микроцитарные гемолитические анемии с наследуемыми аномалиями генов глобинов. Талассемии связаны с дефектом в темпах синтеза глобиновых цепей, вследствие чего образование a-цепей (a-талассемия) или b-цепей (b-талассемия) не сбалансировано. Аномальных форм Hb здесь нет.
Впервые талассемия описана Кули и Ли («болезнь Кули») в 1925 г. у 5 детей из семей итальянцев-эмигрантов (США). В 1936 г. предложен термин «талассемия», от греческих «таласса» (море) и «хема» (кровь). Больные обычно выходцы из стран средиземноморского бассейна (отсюда и название), Среднего Востока и Южной Азии.
Структура глобиновых фракций. Взрослые и дети старшего возраста из 100% всех Hb имеют 95% Hb А, 3,5% - Hb А2 и 1-1,5% - Hb F.
Физиологические типы Hb в разных возрастных группах (%)
| Возраст | НbА1 | НbА2 | НbF |
| Новорожденные | 20-40 | 0,03-0,6 | 60-80 |
| 2 месяца | 40-70 | 0,9-1,6 | 30-60 |
| 4 месяца | 80-90 | 1,8-2,9 | 10-20 |
| 6 месяцев | 93-97 | 2-3 | 1-5 |
| 1 год | 2-3 | 0,4-2 | |
| 5 лет и старше | 2-3 | 0,4-2 |
Все три фракции Hb состоят из одинакового числа аминокислот (574), которые располагаются в виде полипептидных цепей. Каждый Hb содержит 4 полипептидных цепи, которые обозначаются буквами греческого алфавита:
Hb А – 2 a-цепи и 2 b-цепи;
Hb А2 – 2 a-цепи и 2 d-цепи;
Hb F – 2 a-цепи и 2 g-цепи.
Таким образом, все основные нормальные гемоглобины содержат одну одинаковую для всех a-цепь (из 141 аминокислоты) и вторую, отличную от первой, b-, d- или g– (из 146 аминокислот).
Патогенез талассемии. Альфа - талассемия преобладает в азиатских странах, связана с дефектом синтеза a–цепей глобина. Исходя из того, что каждый эритробласт несет 4 a–глобиновых гена, по их угнетению (делеции) различают четыре формы a-талассемии:
1). Делеции 4-х генов – неспособность продуцировать ни одной a-цепи способствует избытку g-цепей, образующих между собой тетрамеры (конгломераты из 4 g-цепей) – гемоглобин Барта, имеющий сильное сродство к кислороду, что препятствует тканевому дыханию и способствует развитию тяжелой анемии (тетрамеры осаждаются на мембранах эритроцитов с повреждением и последующим разрушением клеток), сердечной недостаточности, гепатоспленомегалии, генерализованного отека и внутриутробной смерти (в результате водянки плода).
2). Делеции 3-х генов: несмотря на наличие выраженной анемии и повышенное содержание гемоглобина Барта, образуется достаточное для развития плода количество a–цепей. В постнатальном периоде преобладает Hb Н из 4-х b-цепей. В течение всей жизни у больного сохраняется анемия, варьирующая от средней до тяжелой.
3). Делеции 2-х генов: умеренная гипохромная микроцитарная анемия (малая a–талассемия), иногда ошибочно диагностируемая как ЖДА.
4). Делеция 1-го гена (здоровое носительство): нормальная картина периферической крови (нормальные концентрации гемоглобинов, нормальные гематокрит и число эритроцитов), патология выявляется только при количественном измерении глобиновых цепей. Носитель может перенести обострение малой талассемии (гемоглобинопатии Н).
Бета-талассемия – наиболее встречаемая (более 90% всех талассемий), больные обычно выходцы из средиземноморского бассейна. В зависимости от экспрессии аномальных генов различают две формы b-талассемии:
1). Гомозиготная b-талассемия (большая талассемия, анемия Кули) с полным угнетением Hb А, значительным повышением Hb F, меньшим – Hb А2. Лишние a-цепи вступают между собой в связь с образованием нестабильного Hb, с преципитацией и выпадением в осадок в виде телец Гейнца. Такие эритроциты легко гемолизируются в узких капиллярах. Кроме того, избыток a-цепей вступает в соединение с SH-группами мембран эритроцитов и повышает их проницаемость, что также усиливает гемолиз.
2). Гетерозиготная b-талассемия (малая талассемия) – умеренная гипохромная микроцитарная анемия (ошибочно может трактоваться как ЖДА), нарушение синтеза Hb А выражено меньше, его содержание немного снижено, повышено содержание Hb А2 и (меньше) Hb F.
В общем, говоря о патогенез гемолитической анемии при талассемии, нужно отметить, что избыток непарных глобиновых цепей приводит к образованию нерастворимых тетрамеров (преципитатов), абсорбирующихся на мембранах эритроцитов и повреждающих их. Эритроидные клетки становятся чувствительными к разрушению фагоцитами костного мозга (дефектный эритропоэз), эритроциты в периферической крови – к разрушению фагоцитами печени и селезенки (гемолитическая анемия).
Клиническая картина. В связи с большей распространенностью b-талассемии, приводим описание ее клинических форм.
Большая талассемия (болезнь Кули). В первые месяцы жизни обнаруживается лишь умеренная анемия, полная клиническая картина развивается к концу 1-го года жизни.
Кожные покровы бледные, желтушные, с сероватым оттенком, желтушны слизистые. Печень и селезенка значительно увеличены. Резкая гиперплазия красного костного мозга приводит к нарушениям скелета – череп почти квадратный, переносица уплощена, скулы выступают, глазные щели сужены.
Рентгенологически выявляется утолщение губчатого слоя костей черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей («игольчатый» периостоз), истончение кортикального слоя, расширение костномозгового канала трубчатых костей.
Отмечается отставание в физическом и умственном развитии, снижение сопротивляемости к инфекциям, отставание в половом развитии.
В периферической крови регистрируется гипохромная микроцитарная анемия (Hb 30-50 г/л), ЦП 0,5 и ниже. Содержание ретикулоцитов повышено (5-10%), однако в костном мозге раздражение красного ростка намного больше (ретикулоцитоз неэффективный). Морфологически эритроциты гипохромные, резко выражены анизоцитоз (эллипсоцитоз), микроцитоз, мишеневидность, базофильная пунктуация (тельца Гейнца). Осмотическая стойкость эритроцитов повышена (следствие того, что при талассемии эритроциты более тонкие и плоские – лептоциты). Продолжительность жизни эритроцитов уменьшена (норма 115-117 дней).
Для большой талассемии характерно повышение уровня общего билирубина за счет непрямого (свободного) как признака повышенного внутриклеточного гемолиза.
Десфераловый тест определяет резкое увеличение запасов железа в организме вследствие повторных гемотрансфузий. Избыточный гемосидероз приводит к циррозу печени, сахарному диабету, кардиосклерозу, недоразвитию вторичных половых признаков. Содержание сывороточного железа увеличено.
Выделяют тяжелую форму болезни, при которой дети умирают на 1-м году жизни, среднетяжелую (срок жизни 5-8 лет) и более мягкую (срок жизни 20 лет). Больные трансфузиозависимы.
Малая талассемия. Гетерозиготная b-талассемия, распространена в Италии и Греции. В равнинных областях Азербайджана ею страдает 7-11% населения.
Жалобы сводятся к повышенной утомляемости, снижению трудоспособности (при физическом труде), головным болям. Иногда возможна легкая бледность и иктеричность кожи и склер. Довольно часто регистрируется незначительная спленомегалия, иногда – гепатомегалия.
В крови определяется умеренная гипохромная анемия (Hb 90-100 г/л, ЦП 0,7-0,8), ретикулоцитоз 2-5% (но красный росток разражен больше), анизоцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидность, базофильная пунктуация эритроцитов. По десфераловому тесту - запасы железа повышены, но уровень сывороточного железа нормальный. Повышена осмотическая стойкость эритроцитов. В 75% случаев незначительно повышен непрямой билирубин (24-31 мкмоль/л).
Диагностика талассемии. Основными диагностическими критериями являются:
1. Гипохромная микроцитарная пойкилоцитарная анемия, не поддающаяся лечению препаратами железа.
2. Мишеневидность и базофильная пунктуация (тельца Гейнца) эритроцитов.
3. Повышение сывороточного железа крови и положительный десфераловый тест (введение 500 мг десферала с последующим определением железа сыворотки и мочи).
4. Спленомегалия.
5. Электрофоретическое исследование фракций Hb: значительное увеличение фракции Hb F при большой талассемии, Hb А2 (до 5% при норме 2,5%) – при малой талассемии.
Лечение талассемии. При большой талассемии с раннего возраста проводят трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов (этим подавляется гипоксия и ненормальный эритропоэз в костях черепа, и других, где обычно кроветворения нет). Вначале проводят 8-10 трансфузий за 2-3 недели с повышением Hb до 120-140 г/л, затем переходят на трансфузии 1 раз в 3-4 недели из расчета 20 мл/кг. Массивная трансфузионная терапия при этом уменьшает изменения скелета, улучшает развитие детей, снижает частоту инфекций.
Для профилактики и уменьшения гемосидероза, сопровождающего гемотрансфузии, используется дефероксамин (десферал) внутримышечно при каждой трансфузии по 10 мг/кг для маленьких детей, по 500 мг в сутки для подростков, в сочетании с 200-500 мг аскорбиновой кислоты внутрь (потенцирует действие десферала).
Для улучшения эритропоэза, с учетом относительной недостаточности фолиевой кислоты, назначаются витамины – цианокобаламин, пиридоксин, фолиевая кислота. Лечение препаратами железа при талассемии категорически противопоказано!
Значительное увеличение селезенки с присоединением лейкопении и тромбоцитопении к признакам гемолитической анемии является показанием к спленэктомии (удаляется место образования аутоантител к клеткам крови). Операцию рекомендуется проводить в более старшем возрасте, после 6 лет (в раннем возрасте после спленэктомии снижается сопротивляемость детей к инфекциям).
В литературе имеются сообщения о достижении полной ремиссии после трансплантации костного мозга от здоровых родственников больных, совместимых по системе HLA.
Малая талассемия в большинстве случаев лечения не требует, при положительном десфераловом тесте для предотвращения сидероза используется десферал. При анемии на фоне инфекционных заболеваний в терапии применяется фолиевая кислота по 5 мг 1-2 раза в день. Препараты железа противопоказаны!
