Фармакотерапия при экстрапирамидной патологии

 

Болезнь Паркинсона или паркинсонизм иной этиологии представляет собой хроническое заболевание, при котором поражаются подкорковые ядра головного мозга, входящие в так называемую экстрапирамидную систему. Основными составляющими данной системы являются бледный шар (pallidum) и полосатое тело (striatum).

Основными проявлениями при паркинсонизме являются следующие симптомы и синдромы.

Ригидность или экстрапирамидная мышечная гипертония. Возникает феномен зубчатого колеса. Он выявляется следующим образом. При пассивном сгибании или разгибании руки в локтевом суставе, а ноги в коленном суставе возникает ощущение не плавного движения, а подобно часовому механизму по зубчатому колесу.

Олигокинезия – бедность движений, которая возникает вследствие повышения мышечного тонуса. Больные из-за тугоподвижности совершают мало движений, а если и совершают, то очень медленно. Последнее состояние обозначается словом брадикинезия.

Одним из основных симптомов паркинсонизма является тремор, или дрожание особого типа, характерное для данной патологии. Тремор в руках напоминает «счет монет» или «катание пилюль». Тремор в голове бывает по типу «да-да» или «нет-нет». Тремор бывает в спокойном состоянии, усиливается при волнении и исчезает при выполнении целенаправленных движений.

Существует несколько дополнительных симптомов паркинсонизма. При ходьбе у таких больных руки не участвуют в акте ходьбы, а прижаты к туловищу. Это называется ахейрокинез. Во время ходьбы больные испытывают толчки вперед, назад, в стороны. Это называется пропульсия, ретропульсия, латеропульсия. Речь больных монотонная, тихая медленная (брадилалия). Лицо маскообразное, амимичное. В психической сфере отмечается также замедленность (брадифрения), больные не сразу отвечают на вопрос. В то же время отмечается назойливость таких пациентов, они подходят с одними и теми же вопросами по несколько раз (акайрия).

Причина возникновения болезни Паркинсона неизвестна, синдром паркинсонизма возникает при нарушениях мозгового кровообращения, отравлении солями марганца, угарным газом, при воспалении вещества мозга – энцефалите.

В основе всех форм паркинсонизма лежит нейрохимический дисбаланс дофамина в мозге и нарушение соотношения между дофаминергической и глутаматергической системами мозга.

Нарушения внутри дофаминергической системы мозга заключаются либо в недостаточном содержании дофамина, либо в нарушении его выделения в синаптическую щель, либо в нарушении его связывания с дофаминовыми рецепторами. Содержится дофамин в базальных ядрах, входящих в стриарную систему мозга, и в черной субстанции ствола мозга. Именно дефицит дофамина приводит к появлению характерной паркинсоновской триады. На фоне функционального недостаточности дофаминергической системы мозга возрастает стимулирующее влияние глутаматергической системы мозга. Это приводит к появлению таких симптомов, как брадифрения.

Исходя из таких представлений о нейрохимических основах паркинсонизма, терапия при данном заболевании направлена на восстановление динамического равновесия между разными медиаторными системами, вовлеченными в процесс при паркинсонизме.

Одно из основных направлений при лечении больных с паркинсонизмом является нормализация дофаминового обмена и устранение дефицита дофамина в базальных ядрах. Использовать непосредственно сам дофамин для этих целей невозможно, т. к. он практически не проникает через барьер, отделяющий кровяное русло от вещества мозга, – гематоэнцефалический барьер. Всего 3% дофамина проникает через ГЭБ. Поэтому используют химический предшественник дофамина – L-DOPA (леводопа). Она проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает в дофаминергические нейроны и в них превращается в дофамин. Повысить активность дофаминергической системы мозга можно за счет усиления пресинаптического выделения и угнетения обратного нейронального захвата дофамина клетками черной субстанции. Для достижения терапевтического эффекта можно воспользоваться препаратами, стимулирующими дофаминовые рецепторы. И, наконец, еще один метод терапии паркинсонизма – это предотвращение распада дофамина в мозге путем использования ингибиторов системы МАО, в частности субъединицы В. Система МАО разрушает некоторые биологически активные вещества. Субъединица А разрушает норадреналин и серотонин, субъединица В разрушает дофамин. Одним из возможных методов лечения паркинсонизма является блокада глутаминергических и холинергических влияний.

Леводопа является левовращающим изомером диоксифенилаланина и в цепи химических превращений является предшественником дофамина. Проникая через гематоэнцефалический барьер, леводопа накапливается в нейронах и превращается в дофамин. Наибольший эффект леводопы отмечается в отношении гипокинезии, в меньшей степени ригидности и еще в меньшей степени тремора.

Леводопа относится к наиболее эффективным средствам при паркинсонизме. Положительный эффект отмечается при болезни Паркинсона и симптоматическом паркинсонизме. Действие леводопы развивается через неделю после начала приема и достигает максимума через месяц. Дозу препарата увеличивают постепенно. Лечение проводят длительно и по существу замещают недостаток дофамина введением его извне. В ЖКТ препарат всасывается быстро, выводится через почки.

Одним из отрицательных свойств препарата является развитие побочных эффектов. Они проявляются в виде: 1) нарушения аппетита, тошноты, рвоты, снижения артериального давления (тошнота может встречаться у 80% больных, принимающих леводопу); 2) появления психических нарушений в виде депрессии, страха, эйфории; 3) двигательных нарушений в виде насильственных движений типа хореи, тиков, тремора и др.

Часть побочных эффектов связана с тем, что превращение леводопы в дофамин происходит не в ЦНС, а в периферических тканях (кишечнике, печени, почках, стенке сосудов). Для того чтобы уменьшить этот путь метаболизма выпускают препараты, содержащие леводопу и карбидопу. Карбидопа тормозит превращение леводопы в дофамин, но при этом не проникает через ГЭБ. Таким образом, тормозящее действие карбидопы в ЦНС не наблюдается. Среди препаратов, содержащих леводопу и карбидопу можно назвать наком, синемет, мадопар.

Для уменьшения периферических эффектов леводопы можно использовать ингибиторы КОМТ – катехол-О-метилтрансферазы (толкапон, энтакапон). Не рекомендуется сочетать леводопу с витамином В6, который уменьшает активность леводопы.

Наибольший эффект леводопы отмечается на протяжении первых 2-5 лет. Затем постепенно развивается привыкание и появление побочных эффектов вследствие длительного приема. Противопоказаниями для приема препарата являются тяжелые заболевания сердца, печени, почек, тяжелые психозы. Постепенно со временем на фоне лечения могут возникать так называемые флюктуации или колебания состояния. Они могут встречаться в виде феноменов «включения-выключения», «застывания», «утомления действия».

К стимуляторам дофаминовых рецепторов относятся такие средства как бромокриптин, или парлодел, мирапекс, проноран.

Основное действие связано со стимуляцией дофаминовых рецепторов, расположенных на постсинаптической мембране. Прием препаратов приводит к уменьшению ригидности, увеличению подвижности больных и уменьшению тремора. Выводятся препараты с желчью в кишечник. На начальных этапах лечения возможно появление тошноты, рвоты, артериальной гипотонии. Очень часто проводят комбинацию препаратов леводопы и стимуляторов дофаминовых рецепторов. Это позволяет значительно уменьшить дозу леводопы и уменьшить выраженность побочных эффектов.

Одним из самых часто используемых агонистов дофаминовых рецепторов до недавнего времени являлся бромокриптин или парлодел. Основным показанием для назначения является паркинсонизм, а также галакторея. Побочными эффектами бромокриптина является тошнота, рвота, снижение артериального давления, могут возникать запоры, поносы, повышенная чувствительность к холоду, бессонница, галлюцинации. Одним из самых современных препаратов данной группы является проноран. Подбор дозировки осуществляется в течение месяца.

К другой группе противопаркинсонических средств относятся холинолитические препараты, такие как циклодол. Данные средства уменьшают активность холинергической системы мозга. При этом отмечается повышение активности дофаминовой системы мозга. Происходит уменьшение выраженности симптомов паркинсонизма. К холинолитикам относятся циклодол, пиперидин. По влиянию на паркинсоновскую триаду холинолитики в большей степени способствуют уменьшению тремора, чем ригидности и гипокинезии. Препараты данной группы целесообразно использовать у молодых пациентов, т.к. у пожилых их прием может способствовать появлению психических нарушений. Эффективна комбинация леводопы с холинолитиками.

Среди других препаратов, используемых при паркинсонизме, можно назвать противовирусный препарат амантадин. Раньше этот препарат использовался при лечении гриппа. Затем было установлено его противопаркинсоническое действие. Предполагается, что амантадин способствует высвобождению дофамина из нейронов в синаптическую щель. В то же время он обладает холинолитическим действием. По своей эффективности препарат уступает леводопе и к нему достаточно быстро наступает привыкание. Наибольшая эффективность леводопы отмечается в отношении ригидности и гипокинезии и в меньшей степени в отношении тремора. Среди побочных эффектов можно назвать головную боль, бессонницу, головокружение.

Среди ингибиторов моноаминоксидазы противопаркинсоническим эффектом обладает юмекс. Препарат препятствует разрушению дофамина. Таким образом продляется срок его действия. Препарат используется чаще всего в комбинации с леводопой.

Лечение паркинсонизма носит так называемый симптоматический характер, т.к. вылечить данное заболевание на сегодня невозможно. Возможным является уменьшить, причем в значительной степени, проявления данного заболевания. Прием препаратов осуществляется постоянно. Чем раньше начато лечение, тем менее прогрессирует заболевание. В настоящее время тактика лечения состоит в наиболее позднем назначении леводопы. Сначала назначаются препараты всех других групп. А уже затем осуществляется присоединение леводопы. Это связано с тем, что побочные эффекты леводопы начинают проявляться уже через 4-5 лет. Проявления побочных эффектов являются не менее серьезными, чем проявления самого паркинсонизма. Правильно назначенное лечение при данном заболевании позволяет значительно повысить качество жизни таких пациентов и быть им полноправными членами социума.

 

Тики – это стереотипные повторяющиеся движения непроизвольного характера. Тики могут быть в форме мигания глаз, наморщивания лба, пожимания плечами, высовывания языка, быстрого поворота головы в сторону или вскрикивания. Иногда тик носит вид произвольного движения, почесывания, поглаживания, пританцовывания.

Особый вид тика составляет синдром Жилль де ля Туретта. При данном гиперкинезе насильственные движения в мышцах лица, шеи и плечевого пояса сочетаются с непроизвольными подергиваниями губ, языка, покашливанием и выкрикиванием бранных слов. Данный симптом называется копролалия. Встречается синдром Жилля де ля Туретта редко (5:1000 000), однако характерная клиническая картина позволяет в большинстве случаев правильно поставить диагноз.

Лечение синдрома Жилля де ля Туретта является весьма сложным. Определенный эффект могут оказать антидофаминовые препараты, снижающие активность некоторых отделов мозга, в частности, экстрапирамидной системы. К таким препаратам относятся нейролептики, типа галоперидола и флуфеназина. Все эти средства оказывают лишь облегчающий эффект, полного излечения, как правило, не наступает. Со временем эффективность препаратов уменьшается.

Одним из направлений в лечении этого синдрома является использование витамина В6 (пиридоксинфосфата). Данный витамин способствует более быстрому превращению леводопы в дофамин, который не способен проникать через гематоэнцефалический барьер. Также он способствует ускоренному синтезу ГАМК в мозге. За счет этих фармакологических эффектов витамина В6 происходит уменьшение проявлений синдрома Жилль де ля Туретта.

 

Болезнь Гентингтона также относится к заболеваниям, проявляющимся гиперкинезами. Это наследственное заболевание характеризуется хореическими движениями, развитием деменции и нарушением поведения.

Болезнь развивается в возрасте 40-50 лет. Основным проявлением болезни является гиперкинез в виде подергивания мышц лица (гримасничание), языка, рук, ног. Если гиперкинез возникает в ногах, то возникает картина танцующей походки. Это называют пляской Витта. Гиперкинез при хорее Гентингтона носит вычурный, неожиданный характер.

В основе данного заболевания лежит поражение нейронов головного и спинного мозга, атрофия коры головного мозга, приводящая к стойкому и глубокому слабоумию. Нейрохимический дисбаланс при данном заболевании заключается в повышении активности дофаминовой системы мозга и снижении ГАМК-системы, холинергической системы и энкефалинов.

Лечение при хорее Гентингтона носит симптоматический характер. Одно из направлений лечения – уменьшить пресинаптический синтез, накопление и выделение дофамина. К числу таких средств относится резерпин, нейролептики типа галоперидола. Другое направление фармакотерапии – это повышение активности ГАМК. С этой целью используются клоназепам. Последние исследования в фармакологии свидетельствуют о парадоксальном эффекте агонистов дофаминовых рецепторов. Казалось бы, раздражение этих рецепторов должно привести к усилению симптоматики. Однако, эффект может быть объяснен связыванием с пресинаптическими рецепторами и уменьшением синтеза дофамина и последующего выделения в синаптическую щель. Одним и осложнений противогиперкинетической терапии при хорее Гентингтона является ее непостоянная эффективность и появление некоторых осложнений в ходе проводимого лечения.

 

Тремор (дрожание) – один из наиболее частых признаков поражения нервной системы. Представляет собой ритмичные стереотипные сокращения мышц-антагонистов.

Наиболее удобная классификация тремора подразделяет его на тремор покоя (или статический), интенционный и смешанный.

Статический тремор возникает в покое и исчезает при движениях. Характерен для болезни Паркинсона. Имеет тип «катания пилюль» или «счета монет».

Интенционный тремор, наоборот, усиливается в момент движения и к концу выполнения действия. Наблюдается чаще всего при поражении мозжечка. К числу интенционного тремора относится алкогольный. Дрожат пальцы вытянутых рук, мышцы лица, язык. Тремор усиливается при движениях.

Смешанный тремор наблюдается и в покое, и в момент движения.

Выделяют еще один вид тремора – постуральный. Он возникает при волнении, страхе, увеличении функции щитовидной железы (тиреотоксикозе).

Лечение паркинсоновского тремора проводится путем назначения антипаркинсонических препаратов. Интенционный тремор лечится в процессе комплексной терапии заболевания мозжечка. Алкогольный тремор лечится путем прекращения приема алкогольных напитков. Постуральный тремор уменьшается при приеме адреноблокаторов типа пропранолола.

Более сложным является лечение эссениального или идиопатического тремора. Данный вид тремора является наследственным. Он усиливается при волнении утомлении, проходит во время сна. Для его лечения используются транквилизаторы (диазепам) и некоторые противоэпилептические препараты.

 

Среди других заболеваний нервной системы с поражением экстрапирамидной системы можно назвать миоклонии. При миоклониях происходят быстрые и кратковременные подергивания мышц или отдельных пучков. Гиперкинез возникает в покое, при движениях и исчезает во сне. Для лечения миоклоний используются противоэпилептические препараты (вальпроаты, клоназепам).

 

Дистония – это группа гиперкинезов. Среди них выделяют атетоз – медленный червеобразный гиперкинез в пальцах рук, спастическая кривошея, гемибаллизм напоминает бросковые движения (при этом происходит сокращение половины мышц туловища), блефароспазм характеризуется насильственным зажмуриванием глаз, может быть гиперкинез в виде икоты. В терапии больных с дистонией используются препараты различных групп – транквилизаторы, противоэпилептические средства. Особое место в лечении дистоний имеет препарат ботулинотоксина типа А. Препарат вводится местно в мышцу. Происходит блокада нервно-мышечной передачи в мионевральном синапсе. И достигается по сути паралич мышцы. Производится строгий подбор дозы препарата. Наибольшая эффективность выявлена при кривошее, блефароспазме. Эффект сохраняется в течение нескольких месяцев и лет. Затем требуется повторная инъекция препарата.

Лекция 26