Ацилирование по атому азота(N-ацилирование)

Замещение атома водорода у азота ацильной группой (синтез амидов карбоновых кислот) применяется как для получения нового соединения, так и для защиты аминогруппы. Процесс можно представить в виде следующей схемы:

В качестве ацилирующих агентов используют все ацильные производные карбоновых кислот. Взаимодействие их с амином обычно рассматривают как нуклеофильное замещение уходящей группы в ацильных соединениях в два этапа: присоединение — отщепление (S_NAE):

Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят от строения ацилирующего агента и субстрата.

Реакционная способность ацильных соединений определяется как величиной положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, так и способностью уходящей группы уходить.

Величина положительного заряда С^d+=О^d- группы и, следовательно, активность реагента увеличивается с повышением электроноакцепторных свойств радикала. Так, константа диссоциации и ацилирующая активность кислот увеличивается в ряду:

В ацильных соединениях, полученных из одной и той же кислоты, величина d⁺ является результатом взаимодействия электронных облаков карбонильной и уходящей групп:

Она увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.

Способность группы Y уходить зависит от того, каким основанием она является: чем сильнее основание, тем хуже уходит. При определении силы основания обычно используют константу диссоциации сопряженной с ним кислоты: чем сильнее кислота, тем слабее сопряженное с ней основание:

В связи с этим ацилирующая активность производных карбоновой кислоты уменьшается от хлорангидрида к амиду.

Хлорангидриды карбоновых кислот самые активные ацилирующие агенты. Их реакции с аминами необратимые, следовательно, реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Однако хлорангидриды кислот дорогие, малоустойчивые, токсичные и агрессивные агенты, что усложняет технологический процесс, поэтому их, как правило, используют только тогда, когда другие агенты не дают хороших результатов

Для связывания выделяющегося хлористого водорода обычно используют основания. Например, ацилирование L-глутаминовой кислоты п -нитробензоилхлоридом ведут при низкой температуре в присутствии гидрокарбоната натрия или щелочи (производство фолиевой кислоты):

В синтезе биотина используют щелочь:

В синтезах лекарственных препаратов применяют и хлорангидриды двухосновных карбоновых кислот, например, в синтезе билигноста ацилирующим агентом является адипоил (гександиоил) хлорид:

Хлорангидрид угольной кислоты (фосген), в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, может заменять как оба атома хлора, входящих в его молекулу, так и один:

N-Ацилирование хлорангидридами угольной и аренсульфоновых кислот часто встречается в синтезе лекарств. Так, метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метанола, фосгена и мела, используют для синтеза фенилуретилана (N-карбметоксианилина). Сульфохлорирование фенилуретилана, в свою очередь, позволяет получить важный ацилирующий агент — фенилуретилансульфохлорид (хлорангидрид N-карбметоксисульфаниловой кислоты), на основе которого синтезируют многие сульфаниламидные препараты, например, стрептоцид:

Ангидриды карбоновых кислот являются активными ацилирующими агентами, их реакции с аминами идут необратимо, поэтому используются стехиометрические соотношения реагентов. Однако ангидриды, обычно, дороже и токсичнее кислот и в реакциях N-ацилирования используется только половина молекулы. В связи с этим в синтезах лекарственных препаратов, в основном, встречается наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

Ацилирование аминов уксусным ангидридом обычно ведут в воде при 30—50 °С, однако условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата.

Уксусный ангидрид используется в синтезе левомицетина:

Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то дополнительно образуются О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:

В синтезе рентгеноконтрастных препаратов (триомбраста и других) ацетилирование уксусным ангидридом проводят в присутствии катализатора (серной, фосфорной или хлорной кислот):

Иногда уксусный ангидрид используют для образования смешанных ангидридов в ходе реакции (синтез тримекаина)

Карбоновые кислоты наиболее дешевые и доступные, но значительно менее активные реагенты, чем их ангидриды. Кроме того, они образуют с аминами соли, которые не ацилируются. Для разрушения солей реакционную массу нагревают до образования достаточного количества исходного амина и кислоты. Наконец, взаимодействие карбоновых кислот с аминами является обратимой реакцией:

Для смещения равновесия в сторону целевого продукта применяют избыток кислоты и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают средствами, поглощающими воду).

Для ускорения реакции используют минеральную кислоту в качестве катализатора. Для более полного ацилирования амина в конце реакции добавляют ангидрид соответствующей кислоты.

Формилирование и ацетилирование аминов проводят в избытке кислоты (с муравьиной кислотой при 150 °С, с уксусной — при 110—115 °С). При этом часто используют не только 100 %-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80 %-ную уксусную кислоту). Нередко реакцию проводят с добавлением бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом. Например, формилирование анилина ведут следующим образом:

Формилирование аминов муравьиной кислотой встречается и в синтезе лекарственных веществ, например, этомидата:

Ацетилирование аминов широко применяется, как для получения лекарственных препаратов, так и для синтеза промежуточных продуктов. Например, в промышленном производстве лекарственного препарата фенацетина, до недавнего времени имевший большое значение; ацетанилида, который некоторое время применялся в качестве жаропонижающего средства под названием антифебрин и является промежуточным продуктом в производстве ряда препаратов; некоторых сульфаниламидных препаратов для временной защиты аминогруппы:

Гидролиз ацильных производных проводят при нагревании с 5—10 %-ным раствором щелочи или с разбавленными минеральными кислотами.

В синтезе папаверина также используется ацилирование аминов кислотами:

Сложные эфиры карбоновых кислот в большинстве своем малоактивны, но не образуют солей с аминами и реагируют при более низких температурах, чем сами кислоты. Этот метод используется в реакциях с сильными нуклеофилами (гидразинами, гидроксиламином и др.) или в случае эфиров активных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители в α-положении (алкокси-, хлор-, дихлоруксусных кислот и др.), например, в синтезе левомицетина и физиологически активных полимеров (ацилирование антибиотиков, ферментов, белков этиловым эфиром карбоксиметилполисахарида). Реакции идут при низких температурах:

 

 

В некоторых случаях технологически удобным оказывается использовать даже малоактивные реагенты, как например, в синтезе оксафенамида:

Из эфира соответствующей кетокарбоновой кислоты получают арилиды ацетоуксусной, бензоилуксусной и п-нитробензоилуксусной кислот:

Процесс проводят при нагревании эфира кетокарбоновой кислоты с амином в хлорбензоле или ксилоле. Образующийся во время реакции спирт непрерывно отгоняется из реакционной массы. Процесс следует вести в эмалированой или алюминиевой аппаратуре, т.к. железо отрицательно влияет на ход реакции.

N-ацилирование амидами карбоновых кислот применяют очень редко из-за малой активности реагента. Тем не менее, известны реакции, где применение амидов в качестве ацилирующих агентов технологически и экономически оправдано.

Амид муравьиной кислоты, который получают из окиси углерода и аммиака, применяется для формилирования аминов:

Мочевина используется для получения N-алкилмочевины:

Ацилирование гидроксиламина и гидразина амидами карбоновых кислот применяется в синтезе гидроксамовых кислот и гидразидов карбоновых кислот: