Замена гидроксильных групп в спиртах, фенолах и карбоновых кислотах на галоген

Замена ОН-группы на галоген — распространенный и удобный метод получения галогенидов, который может быть осуществлен несколькими способами.

Реакция спиртовс галогеноводородами пригодна для получения хлор-, бром- и иодалканов и может протекать по S_N1 и S_N2 -механизмам:

или:

Однако в связи с сильно полярной средой и слабой нуклеофильностью реагентов, спирты чаще всего реагируют по S_N1-механизму. При этом реакционная способность галогеноводородов возрастает в ряду HCl < HBr < HI, а спиртов — в ряду первичный < вторичный < третичный.

Для получения алкилиодидов обычно соответствующий спирт добавляют к избытку концентрированного раствора HI и медленно отгоняют продукт, чтобы он не восстановился избытком иодоводорода.

Алкилбромиды получают, смешивая вторичные и третичные спирты на холоду с 48 %-ой бромоводородной кислотой, с последующим нагреванием смеси до кипения. В случае менее активных первичных спиртов реакцию ведут в присутствии серной кислоты.

Замена гидроксила на бром может быть осуществлена нагреванием спирта с безводным бромоводородом.

Изоамилбромид в производстве барбамила получают, используя бромид натрия в избытке серной кислоты:

Недостатком такого способа является большой расход серной кислоты.

Хлориды получают, используя хлороводород, который в отличие от иодистого и бромистого водорода с вторичными и особенно первичными спиртами реагирует очень медленно. На этом, в частности, основана так называемая проба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для этого исследуемый спирт встряхивают в пробирке с раствором ZnCl₂ в концентрированной HCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выделяется нерастворимый алкилгалогенид), с вторичным — раствор мутнеет через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.

Для ускорения процесса синтеза хлоридов повышают концентрацию хлористого водорода насыщением спирта газообразным HCl или даже проводят реакцию под давлением при повышенной температуре. Катализаторами могут служить серная кислота и хлорид цинка. Безводный хлорид цинка повышает реакционную способность, как спирта, так и HCl.

В связи с тем, что замена спиртового гидроксила на галоген с помощью галогеноводородов идет по механизму S_N1, процесс в ряде случаев сопровождается перегруппировкой углеродного скелета, что является недостатком метода. В этих случаях лучше использовать галогениды фосфора.

Реакции гидроксильных групп с галогенидами фосфора (PCl₅, PHlg₃, POCl₃) в зависимости от строения субстрата идут как по S_N2- и S_N1-механизму (со спиртами), так и по механизму S_NAr (с активированными фенолами) и S_NAE (с карбоновыми кислотами). Во всех случаях гидроксил предварительно ацилируется с образованием хорошо уходящей группы:

В основном галогениды фосфора используются для синтеза алкил- и арилгалогенидов. В качестве катализаторов можно использовать вещества основного характера или кислоты. Например, пиридиновый азот ускоряет как реакцию ацилирования ОН-группы, так и замену эфирной группы на галоген. Присутствие связывающих кислоту веществ иногда значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок).

Для получения ацилгалогенидов метод применяется реже и тогда, когда продукт реакции можно экстрагировать органическим растворителем или выделить перегонкой из реакционной массы. Хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Чтобы ускорить стадию образования хорошо уходящей группы в синтезе ацилгалогенидов в качестве субстрата могут быть использованы соли карбоновых кислот.

В промышленном синтезе лекарственных субстанций наиболее широко применяется хлорокись фосфора (POCl₃), которая используется для получения алкил-, арил- и ацилгалогенидов.

В синтезе сарколизина для замещения спиртовых гидроксилов подогретый бензольный раствор N,N-ди-(β-гидроксиэтил)анилина сливают к хлорокиси фосфора при температуре не выше 40 °С. Затем реакционную массу нагревают до кипения и выдерживают в течение 1 часа.

Чаще всего с помощью хлорокиси фосфора замещают активированные гидроксильные группы в ароматических соединениях, например:

Синтез ацилгалогенидов с применением хлорокиси фосфора используется в производстве изадрина. Хлорацетилхлорид получают в среде хлороформа при температуре кипения:

Галогениды фосфора (III) применяются значительно реже, чем хлорокись фосфора, и только в синтезах алкил- и ацилгалогенидов. Бромид и иодид фосфора (III) можно получить при взаимодействии красного фосфора с соответствующими галогенами непосредственно в реакционной массе. Этот метод особенно удобен при синтезе алкилиодидов, что позволяет предотвратить восстановление галогенида иодистым водородом:

Хлорид фосфора (V) самый дорогой из хлоридов фосфора, для замены гидроксила на галоген применяется крайне редко, когда другие реагенты не дают желаемых результатов. В качестве примера можно привести случаи использования PCl₅ в производствах разных препаратов.

Реакция гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом является самым распространенным в химико-фармацевтической промышленности методом получения хлоридов. При синтезе алкилхлоридов она может идти как по S_N2, так и по S_Ni-механизму. Во втором случае после ацилирования спирта образуется внутренняя ионная пара, которая реагирует с образованием продукта с сохранением конфигурации асимметрического атома углерода:

· Метод используется в синтезе аминазина и пропазина. Тионилхлорид берут с избытком 5—10 %, реакцию ведут в смеси толуола и хлорбензола (3:1) при температуре кипения.

· В аналогичных условиях получают полупродукты в производстве декамина и ряда других препаратов.

Тионилхлорид широко применяется и в синтезе ацилгалогенидов. Схему и механизм реакции можно представить следующим образом:

Реакцию проводят без растворителя или в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. Газообразные HCl и SO₂ удаляются по мере образования, и выделение хлорангидрида сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки.

В качестве катализаторов используются иод, пиридин, хлорид цинка, диметилформамид. Диметилформамид является наиболее активным катализатором. При его взаимодействии с тионилхлоридом образуется эффективный реагент — диметилформамидный хлорид:

Это вещество можно выделить (t _пл 138—142 °С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе, добавляя к хлористому тионилу около 10 % диметилформамида.

Примеры использования хлористого тионила в синтезе ацилхлоридов:

· В производстве ацефена хлорангидрид п- хлорфеноксиуксусной кислоты получают постепенным добавлением тионилхлорида к кипящему раствору кислоты в дихлорэтане. В качестве катализатора используется пиридин. Реакционную массу кипятят 4 часа, и продукт перегоняют в вакууме:

· Синтез п-нитробензоилхлорида (производство азидина) осуществляют тионилхлоридом в присутствии ДМФА:

Реакция спиртов с комплексом трифенилфосфина и тетрахлорида углерода относится к наиболее мягким методам замены гидроксила в спиртах:

Преимуществом этого метода является отсутствие изомеризации разветвленных первичных и вторичных радикалов, которая связана с возможностью образования более стабильных изомерных ионов карбония. Так, в приведенном примере, перегруппировки неопентильной группы не происходит.

Получение галогеналкилов из эфиров сульфокислот также позволяет избежать изомеризации углеродной цепи молекулы, при этом происходит обращение конфигурации асимметрического атома углерода:

Метод оказался удобным в синтезах с изменением конфигурации асимметрического атома углерода в ряду стероидов и сахаров. На первой стадии спирт ацилируют метан- или п- толуолсульфохлоридом. Затем продукт ацилирования нагревают с солями галогеноводородных кислот (хлоридами, бромидами, иодидами и фторидами лития, натрий, калия, кальция) в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле, эфире, ацетоне, ацетонилацетоне. Выходы продуктов по этому методу составляют 60—90 %.