Влияние гестринона и данатрола на гормональный статус больных

С ЛМ

 

Срок обсле­дова­ния	ЛГ, МЕ/л	ФСГ, МЕ/л	э2, пмоль/л	Прогесте- рон, пмоль/л	Тестостерон, пмоль/л
Гестринон
	4,3 (3,6-5,2)	2,3 (1,8-2,9)	436 (331-575)	5,3 (3,4-9,0)	1,3 (1,2-1,5)
	1,7 (1,5-1,9)	1,1 (1,0-1,3)	166 (138-199)	1,5 (0,9-2,3)	1,35 (1,0-1,6)
	5,0 (3,9-6,3)	3,8 (2,8-4,8)	316 (269-371)	2,1 (1,3-3,3)	1,2(1,2-1,3)
p l-2	<0,05	< 0,01	<0,05	—	—
р 2-3	<0,05	—	<0,05	—	—
Данатрол
	7,2 (5,6-9,3)	5,0 (3,9-6,3)	346 (269-445)	4,1 (2,5-6,2)	1,6 (1,4-2,8)
	2,4 (2,0-2,8)	1,5(1,3-1,7)	299 (194-269)	1,0 (0,8-1,3)	1,6 (1,4-1,7)
	5,6 (4,3-7,2)	3,5 (2,5-5,0)	436 (371-512)	1,6 (1,0-2,7)	2,5 (1,9-3,0)
р 1-2	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	—
р2-3	<0,05	—	—	—	—

Примечание: 1 — перед началом лечения, 2 — через 3 мес, 3 — в цикле отмены; в скобках — пределы индивидуальных колебаний.

Вместе с тем в ходе нашей серии исследований подтвердить нали­чие выраженного эффекта в отношении уменьшения объема матки у больных ЛМ под влиянием этих препаратов в использованном

4.4. Лейомиома матки

режиме, в отличие от данных литературы, не удалось. К концу 12-месячного периода наблюдения после отмены лечения среди об­следованных к этому времени 33 пациенток стойкая менопауза на­ступила у 7 (21 %), ремиссия заболевания — у 13 (40 %); повторный курс лечения был показан 5(15%) женщинам. Каждая 4-я женщина (8) подверглась за этот период времени гистерэктомии. За весь пе­риод наблюдения у 17 из 33 больных объем матки не изменился, умеренное уменьшение произошло у 12 пациенток, значительное уменьшение — у 2, объем матки возрос у 2 женщин.

Таким образом, назначение Г и Д и его аналогов могут занять достойное место и даже явиться альтернативой оперативному вме­шательства у определенного контингента пациенток с небольшими размером ЛМ и обусловленными доброкачественной патологией эндометрия аномальными кровотечениями в перименопаузальном возрасте.

В литературе приводятся также данные о клиническом эффекте другого препарата с антиэстрогенными свойствами — ралоксифе-на — у 70 женщин с ЛМ после спонтанного наступления постме­нопаузы, которым было проведено 12 циклов лечения по 28 дней в дозе 60 мг per os ежедневно в сравнении с плацебо. Трансваги­нальное УЗИ до, спустя 6, 9 и 12 мес. лечения показало, что под влиянием ралоксифена происходит существенное снижение объема опухоли.

Эмболизация маточных артерий. Эмболизация a. uterinae (ЭА) в качестве альтернативы оперативному вмешательству с целью устра­нения обусловленных ЛМ симптомов привлекает внимание врачей и исследователей в течение последнего десятилетия. К концу 2000 г. метод ЭА получил широкое распространение. ЭА производится с помощью чрескожной суперселективной катетеризации a. uterinae, успешное выполнение которой предпочтительно осуществлять под ангиорадиографическим контролем. Метод применяется преиму­щественно у пациенток группы высокого хирургического и ане­стезиологического риска, с множественными узлами симптомной опухоли, которые страдают массивными маточными кровотечени­ями, болевым синдромом и/или симптомами сдавления смежных органов и тканей. Материалом для эмболизации служат частицы поливинилового спирта размером 150, 350, 500, 700 и 1000 мкм в диаметре, взвесь которых в зависимости от величины опухоли и

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

степени ее кровоснабжения вводится в количестве 10—24 мл. Бо­лее совершенному осуществлению ЭА способствует использование радиологической методики с применением ангиографии для визуа­лизации биоциркуляции вводимых материалов. Противопоказания­ми для проведения данного вмешательства являются значительный размер опухоли, достигающий величины матки при сроке беремен­ности > 25 нед., наличие узлов на ножке и узлов подслизистой лока­лизации диаметром > 5 см.

Уже в ходе первых наблюдений в процессе 6-месячного мони­торинга почти у всех пациенток было отмечено исчезновение симп­томов сдавления смежных органов, более чем у 50 % восстановились регулярные менструации и только в каждом 6—7-м наблюдении раз­вилась аменорея. Через 3 мес. после ЭА величина отдельных узлов ЛМ уменьшается на 10—50 %, а к концу 6-го месяца наблюдения — на 25—83 %. К этому времени идентифицировать узелки ЛМ, кото­рые до эмболизации имели диаметр в пределах около 2 см, обычно не удается. Накопленный опыт привел большинство исследователей к заключению относительно целесообразности использования ЭА у пациенток с преимущественно межмышечным расположением узлов симптомной ЛМ значительной величины. В подобных ситуа­циях основные симптомы заболевания исчезают в течение первых 6 месяцев после ЭА у 85 % пациенток наряду с уменьшением опу­холи. Среднее снижение размера опухоли, по данным последующих и более масштабных исследований, к 4 мес. после ЭА составляет 40 %, к концу 1-го года — 56 %, а максимальное в аналогичные сро­ки — 55 и 70 % соответственно.

Приведенные в литературе результаты детального наблюдения за пациентками после двусторонней чрескожной селективной ка­тетеризации обеих a. uterinae под местным обезболиванием показа­ло, что среднее уменьшение объема ЛМ на 68 % было достигнуто к 6 мес. у каждой 2-й женщины. Величина кровопотери уменьшилась у 62 % общего числа больных с этим симптомом, интенсивность бо­левых ощущений — у 70 %, чувство тяжести внизу живота — у 61 %. Появление же выраженных болевых ощущений после процедуры наблюдается обычно после успешного осуществления эмболизации, что перекликается с мнением большинства исследователей, опубли­ковавших результаты своих наблюдений в литературе последних лет и отметивших небольшое количество и слабую выраженность воз­никающих после ЭА осложнений.

4.4. Лейомиома матки

Выбор метода ЭА у больных ЛМ требует особенно тщательного дифференциального диагноза до вмешательства и исключения, в частности, саркоматозного поражения матки, так как в литературе встречаются описания отдельных примеров подобных диагностиче­ских ошибок, в том числе метастазирования не диагностированной до операции лейомиосаркомы.

Важным аргументом в пользу определения показаний для вы­бора данного метода лечебного воздействия у больных ЛМ является возможность прогнозирования клинического эффекта с помощью метода MP, а также характеристики возникающих после лечения в опухоли изменений. К числу убедительных прогностических при­знаков положительного эффекта ЭА на течение заболевания отно­сится, в частности, выявление гиперваскуляризации опухоли [127]. Под воздействием ЭА в ткани опухоли появляются очаги массив­ного некроза, иногда с дистрофической кальцификацией, и сосу­дистого тромбоза. Наряду с этим могут обнаруживаться инородные внутрисосудистые включения, окруженные гистиоцитарными и макрофагальными реакциями. В отдельных препаратах инородный материал обнаруживается в миометрии, шейке матки и даже в па-раовариальной области. Фокусы некроза и микроабсцессы, так же как и очаги воспаления, обнаруживаются не только в миометрии, но иногда и вне матки [173].

Среди непредвиденных реакций организма женщины после ЭА по поводу ЛМ упоминается риск наступления беременности. При анализе 50 подобных наблюдений, наряду с описанием случаев с благоприятными исходами, обращается внимание на риск развития таких осложнений, как преждевременные роды (28%), задержка внутриутробного развития плода (7 %), высокая частота кесаревого сечения (58 %) и послеродовые кровотечения (13 %).

Новые направления адъювантного лечения ЛМ связаны с про­никновением в молекулярно-генетическую природу опухоли, кото­рые открывают новые пути для развития перспективных направле­ний лечебного воздействия при этом заболевании. В современных условиях эти тенденции развиваются в нескольких направлениях и обусловлены стремлением воздействовать на отдельные звенья пато- и морфогенеза ЛМ. Прообразом подобной терапии может слу­жить использование ингибиторов ароматазы при лечении больных раком молочной железы в онкологической практике. Кроме того, к настоящему времени накоплены убедительные данные о терапевта-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

ческой эффективности различного рода селективных модуляторов при гормонозависимых опухолях, в частности селективного модуля­тора эстрогенов при раке молочной железы. Это дает в свою очередь основание для предположения целесообразности распространения данного опыта и на лечение женщин с ЛМ.

На фоне пристального внимания к разнообразным аспектам стратегии и тактики при ЛМ в периоде перименопаузы особенности течения переходного периода в жизни пациенток, страдающих этим заболеванием, не привлекли к себе должного внимания. Между тем два аспекта этой проблемы имеют чрезвычайно важное практиче­ское значение — это проблема онкологической настороженности, с одной стороны, и вопросы ЗГТ — с другой. Среди различных ва­риантов ЗГТ у пациенток с ЛМ в постменопаузе особого внимания заслуживает положительное воздействие тиболона (ливиала) на ве-гетоневротические проявления постменопаузального синдрома при отсутствии нежелательного влияния на состояние ЛМ и молочных желез. Большинство исследователей приходят к заключению о том, что ЗГТ ливиалом является альтернативным методом лечения жен­щин с ЛМ в постменопаузе [132].

Рассмотренные данные дают представление о широких возмож­ностях использования адъювантных методов лечебного воздействия на различных этапах ведения больных с ЛМ, в том числе и при вы­боре различных тактик — консервативного ведения и/или хирур­гического лечения.

Фертильность и лейомиома матки. В связи со стремительным развитием эндоскопической хирургии [49-51] среди разнообраз­ных эндокринных аспектов проблемы ЛМ особое значение для повседневной клинической практики приобрел вопрос о сохра­нении фертильности у данного чрезвычайно распространенного контингента гинекологических больных. Техническое совершен­ствование, достигнутое в результате использования разнообраз­ных хирургических энергий и технологий при лапароскопической миомэктомии у женщин репродуктивного возраста, качественных шовных и полимерных материалов, способствовало более широ­кому внедрению функциональной хирургии матки, расширению показаний к ее применению, значительному ускорению течения послеоперационных репаративных процессов и улучшению ис­ходов в отношении нормализации менструальной и репродуктив­ной функций.

4.4. Лейомиома матки

Этот вопрос приобретает особую актуальность в связи с тем, что до настоящего времени миомэктомия чаще осуществлялась в более поздние фазы репродуктивного периода жизни, что обуслов­лено не только выраженной тенденцией к нередко более позднему выявлению опухоли, но и продолжительностью периода времени, затрачиваемого на уточнение причин бесплодия в браке. По дан­ным обследования 1027 женщин, обратившихся в специализирован­ное отделение НЦ АГиП РАМН, ЛМ относится к довольно частой патологии, обнаруживаемой у женщин при бесплодии, и частота ее выявления среди данной когорты пациенток составляет 23,5%. В связи с этим рекомендуется придерживаться положения о том, что продолжительность периода обследования и выявления при­чины бесплодия не должна превышать 1 года, что обусловлено на­личием четкой зависимости между возможностью восстановления фертильности, возрастом пациентки и адекватным использованием современной стратегии в диагностике и лечении женского беспло­дия [53]. По данным проспективных наблюдений, частота зачатия после соответствующих лечебных воздействий у пациенток с ЛМ существенно выше у женщин моложе 35 лет и при продолжитель­ности бесплодия более 3 лет. По сводным данным 40 подвергнутых анализу опубликованных в литературе описательных исследований, частота наступления беременности после миомэктомии колеблется в пределах от 9,6 и 76,9 %.

Репродуктивные исходы лапароскопической (и = 66) и абдо­минальной (я = 65) миомэктомии после удаления одного или не­скольких узлов ЛМ значительного размера (диаметр > 5 см) были сопоставлены в рамках рандомизированного исследования 131 па­циентки. Частота наступления беременности в каждой из этих групп оказалась идентичной и составила 55,9 % после использования лапа-ротомного доступа и столько же после лапароскопического, частота абортов составила 12,1 и 20,0%, преждевременных родов —7,4 и 5,0 %, кесаревых сечений — 77,8 и 65,0 % соответственно [198]. Вме­сте с тем в современных условиях лапароскопическая миомэктомия является альтернативой лапаротомному вмешательству в связи с возможностью визуализации патологически измененных тканей в условиях оптического увеличения, легкого доступа к влагалищу, до­стижения адекватного гемостаза и удаления крови и сгустков путем ирригации/аспирации, а также с отсутствием большого разреза и быстрой реабилитацией после операции.

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Выявление связи между фертильностью при ЛМ и факторами риска ее нарушения было осуществлено путем сопоставления по принципу случай-контроль. Было установлено, что женщины с ЛМ чаще страдают бесплодием (р < 0,01) и риск возникновения опу­холи возрастает по мере уменьшения количества родов в анамнезе (р < 0,01), увеличения интервала времени от последних родов и вы­раженной тенденции к развитию узлов опухоли большого размера (р < 0,05). Женщины с меньшим числом родов в анамнезе чаще под­вергаются более радикальной операции — гистерэктомии — при большей величине ЛМ и общего размера матки. По мнению авто­ров, малое количество родов в репродуктивном анамнезе способ­ствует развитию ЛМ больших размеров.

Результаты сравнительного анализа данных литературы про­демонстрировали роль внутриполостного и подслизистого компо­нента в генезе снижения плодовитости при ЛМ и положительное влияние миомэктомии на последующее наступление зачатия и развитие беременности. При дифференцированном метаанализе гомогенных в методологическом отношении публикаций, в том числе и в зависимости от локализации опухоли, получены убеди­тельные данные относительно снижения фертильности у женщин с ЛМ. Сопоставление было проведено в двух группах страдающих бесплодием женщин — с ЛМ (1-я группа) и без нее (2-я группа), а также в пределах 1-й группы в зависимости от наличия или от­сутствия подслизистых узлов ЛМ и/или внутриполостного компо­нента опухоли с деформацией полости матки. При подслизистой локализации опухоли отмечено более редкое наступление беремен­ности (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,13-0,70) и имплантации оплодотворен­ного плодного яйца (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,10-0,72), чем в группе с бесплодием без ЛМ. В то же время после удаления подслизистого узла ЛМ частота деторождении становится эквивалентной таковой у женщин с бесплодием без опухоли (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,45-2,41). При анализе эффективности абдоминальной миомэктомии в от­ношении восстановления репродуктивной функции чаще всего рассматривалось возможное влияние на наступление зачатия и развитие беременности таких факторов, как возраст, величина и количество узлов опухоли, особенности репродуктивного анамне­за, продолжительность бесплодия и др. Приводимый отдельными исследователями к настоящему времени кумулятивный процент наступления беременности в пределах 1 -го года после миомэк-

4.4. Лейомиома матки

томии (при отсутствии подслизистой локализации опухоли) на­ходится в пределах 57—68 %.

В качестве метода выбора лапаротомный доступ при миомэк-томии (для предотвращения необходимости непосредственного перехода во время операции миомэктомии от лапароскопического к лапаротомному доступу) рекомендуется у пациенток с подбрю-шинными и межмышечными узлами значительных размеров, при наличии множественных узлов и невозможности исключить вскры­тие полости матки в ходе миомэктомии. Среди 426 вмешательств — лапароскопических миомэктомии по поводу подбрюшинных и межмышечных узлов опухоли диаметром > 20 мм — у 378 женщин операция прошла удачно, тогда как у остальных 48 (11,3 %; 95 % ДИ 8,3—14,3) была осуществлена конверсия к открытому абдоми­нальному вмешательству [128].

В качестве модели для прогнозирования исключения необхо­димости подобной конверсии в ходе операции выделены четыре фактора:

1) узел опухоли диаметром менее 50 мм при УЗ-верификации его размеров (СШ 10,3; 95 % ДИ 2,8-37,9);

2) межмышечное расположение (СШ 4,3; 95% ДИ 1,3—14,5);

3) расположение узла в толще передней стенки матки (СШ 3,4; 95 %ДИ 1,3-9,0);

4) использование аГнРГ перед операцией (СШ 5,4; 95 % ДИ 2,0-14,2).

Средняя частота зачатия у пациенток, подвергнутых лапароско­пической миомэктомии, по усредненным из доступной для анализа литературы данным, составляет 33,3—40,7%, причем беременность чаще наступает в пределах 1-го года после операции. Вместе с тем показатель наступления зачатия в значительной степени зависит от общего состояния репродуктивной системы и присутствия/от­сутствия наряду с ЛМ и других факторов бесплодия. По данным отдельных исследований, показатель зачатия у пациенток с ЛМ в ка­честве единственного фактора существенно превышает таковой при наличии дополнительных факторов бесплодия в пределах каждой из этих групп — 48,2—70,0 и 20—33 %, а завершение уже наступив­шей беременности родами — 69,9 (95% ДИ 50,3-89,5%) и 31,5% (95% ДИ 18,4-44,6%) соответственно (р < 0,001). Родоразрешение у большинства пациенток после миомэктомии проводится чаще аб­доминальным путем (77,8—65,0 %).

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

После же сочетанных и осложненных оперативных вмеша­тельств с удалением узлов ЛМ значительных размеров наступившая после миомэктомии беременность протекает с риском серьезных акушерских осложнений [89]. В связи с этим при беременности, наступившей после лапароскопической миомэктомии, проведенной с удалением значительных по величине узлов ЛМ межмышечной локализации, женщины нуждаются в особом наблюдении особенно после 28 нед. беременности. Таким образом, принимая во внимание успешные результаты миомэктомии в отношении восстановления репродуктивной функции, перед врачом, тем не менее, стоит не менее важная задача предвидения и предупреждения риска акушер­ских осложнений.

После лапароскопической миомэктомии риск рецидивов ЛМ несколько выше, чем после абдоминальной гистерэктомии. Он воз­растает также при удалении более чем 1 узла опухоли, а также по­сле назначения аГнРГ в процессе подготовки к операции независи­мо от использованного доступа, так как в толще миометрия после подобной медикаментозной предоперационной подготовки могут сохраняться неидентифицированные узелки опухоли. По данным литературы, кумулятивный риск возникновения рецидивов ЛМ к концу 1-го года наблюдения составляет 10%, после З лет— 31,7% и после 5 лет — 51,4%.

Среди подлежащих миомэктомии пациенток особое место за­нимает контингент с подслизистой локализацией ЛМ. После удале­ния гистологически верифицированной подслизистой ЛМ диаме­тром 10—65 мм у женщин репродуктивного возраста благоприятный анатомический и функциональный эффект сохраняется в течение 1-го года после операции в 94,6 % случаев, в течение 2 лет — в 89,7 %, в течение дальнейших > 7 лет — в 67,6 % наблюдений. Особенности удаления представляющих наибольшие сложности для миомэкто­мии подслизистых узлов лейомиом с межмышечным компонентом и расположенных межмышечно узлов с центрипетальным ростом при использовании различных доступов к миомэктомии детально разобраны в литературе [85]. С помощью ГСГ, УЗ-сканирования и диагностической гистероскопии устанавливается тип миоматоз-ного узла и степень его проникновения в полость матки. Авторы рекомендуют проводить диагностическую гистероскопию с целью получения лучшего обзора в ранней фолликулиновой фазе менстру­ального цикла. В этих условиях предоперационная подготовка анти-

4.4. Лейомиома матки

гонадотропными препаратами или аГнРГ существенно облегчает проведение операции вследствие уменьшения размера узла опухоли и развития в эндометрии атрофических изменений, что способству­ет улучшению визуализации внутриматочной патологии, сниже­нию объема кровопотери и сокращению длительности операции. При определении стратегии для гистероскопической миомэктомии рекомендуется использование общепринятой гистероскопической классификации типа подслизистой лейомиомы: 0 — узел на нож­ке, I — узел выступает в полость матки более чем на половину и II — узел более чем наполовину расположен в толще миометрия.

При изучении результатов миомэктомии у 231 пациентки ре­продуктивного возраста, проведенной в отделении оперативной гинекологии НЦ АГиП РАМН в течение 10 последних лет, была по­лучена возможность сопоставления особенностей этой операции при использовании абдоминального (и = 54), лапароскопического (и = 92) и гистероскопического (я = 85) доступов, осуществленных при лапароскопии и лапаротомии со вскрытием полости матки. В качестве неоспоримого критерия выбора гистероскопического доступа авторы предпочитают наличие единичного подслизистого узла диаметром < 5 см, 50 % объема которого находится в полости матки, тогда как осуществление множественной миомэктомии и удаление узлов большего размера сопряжены с большим риском осложнений. В последнем случае, так же как и другие исследовате­ли, авторы рекомендуют удаление узла в несколько этапов в сочета­нии с использованием в интервалах между ними медикаментозных воздействий. После гистероскопической миомэктомии в ближай­шем послеоперационном периоде применяются антибактериальная терапия и в течение 1 мес. конъюгированные эстрогены, беремен­ность разрешается через 2—3 мес. Подчеркивается настоятельная необходимость выбора оперативного доступа при миомэктомии соответственно степени оснащенности учреждения соответствую­щим оборудованием и инструментарием и прежде всего опыту и квалификации хирурга.

Изучение особенностей восстановления репродуктивной функ­ции в зависимости от особенностей расположения и формы под-слизистых узлов ЛМ и деформации полости матки было проведено У 108 женщин, подвергшихся гистероскопической резекции под-слизистых узлов опухоли. В эту когорту было включено 54 женщи­ны после удаления узлов на ножке: 30 — на широком основании и

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

24 — с центрипетальным ростом межмышечного узла. Среднее вре­мя операции (± SD) соответственно каждой из трех локализаций ЛМ составило от 18 ± 7 до 23 ± 9 и 32 ± 8 мин соответственно. Повторное же осуществление процедуры для полного удаления опухоли в каж­дой из этих серий исследования понадобилось в 25,9 (14/54), 26,7 (8/30) и 50% (12/24) наблюдений соответственно. Кумулятивное количество рецидивов ЛМ к 3 годам наблюдения составило 34%, возобновления меноррагий — 30 %. Трехлетняя вероятность зачатия была равна 49 % для пациенток с узлом опухоли на ножке, 36 % — для подслизистых узлов на широком основании и 33 % — после уда­ления опухолей с межмышечным компонентом [210].

В последнее время появились убедительные данные относи­тельно целесообразности краткосрочного назначения аГнРГ (в те­чение 2—3 мес. до миомэктомии), а к оперативному вмешательству рекомендуется приступать спустя 2—3 нед. после последней инъек­ции препарата. Вместе с тем, однако, в некоторых исследованиях не отмечено преимуществ предоперационного назначении аГнРГ у пациенток с межмышечной и подбрюшинной локализацией узлов ЛМ умеренных размеров.

Значительно большие сложности представляет восстановле­ние репродуктивной функции после миомэктомии у пациенток с большими узлами лейомиомы (диаметр > 5 см) при наличии сопут­ствующих факторов бесплодия. При этом после удаления узлов ЛМ нередко может оказаться необходимым проведение ЭКО и ПЭ. На­личие небольших узлов опухоли, не вызывающих деформации поло­сти матки, не оказывает отрицательного влияния на частоту репро­дуктивных исходов у женщин старшего репродуктивного возраста (> 35 лет) с ЛМ, включенных в программу ЭКО и ПЭ, в сравнении с группами контроля. Показатель клинически диагностированной беременности составляет 56 и 64 % соответственно; частота имплан­таций также аналогична— 33 и 32,7%. Использование вспомога­тельной репродукции способствует восстановлению фертильности у значительного числа больных ЛМ. Вместе с тем на следующем этапе после зачатия возникает ряд серьезных осложнений. К ним относит­ся значительная частота спонтанных прерываний беременности, ко­торые приобретают особое значение после всех предпринимавшихся ранее усилий для наступления и развития беременности.

Вопрос ведения беременности, родов и послеродового периода у пациенток с ЛМ, так же как и проведение миомэктомии на раз-

4.4. Лейомиома матки

личных этапах гестационного процесса, представляет собой само­стоятельный раздел данной проблемы [54].

Гистерэктомия и последствия. Вопрос о послеоперационной ре­абилитации пациенток с ЛМ после гистерэктомии простирается за рамки ведения ближайшего послеоперационного периода, так как касается состояния организма женщины не только в ближайшие, но и в отдаленные сроки после операции. Поскольку оперативно­му вмешательству данный контингент гинекологических больных подвергается преимущественно в позднем репродуктивном и пе-рименопаузальном возрасте, при определении реабилитационных мероприятий приходится учитывать возможное взаимодействие нейроэндокринных механизмов и сопутствующих метаболических нарушений, обусловленных как самим хирургическим стрессом, так и последствиями острого выключения функции гормонозависимых структур репродуктивной системы — матки и/или яичников, — чаще развивающихся на фоне возрастной инволюции организма. Особое значение в этих условиях приобретают послеоперацион­ные сдвиги, развертывающиеся у женщин переходного возраста, страдающих хроническими соматическими заболеваниями. Важное значение гистерэктомии для повседневной клинической практики определяется значительной ее частотой. Так, прежде всего следует учитывать, что ЛМ относится к числу наиболее частых показаний к гистерэктомии и кумулятивный риск подвергнуться гистерэктомии в возрасте 25—45 лет для представительниц белой расы составляет 7 %, тогда как для темнокожих женщин — в 3 раза чаще (20 %).

Последнее десятилетие ознаменовалось значительными дости­жениями в области оперативной гинекологии, вследствие которых гистерэктомия стала в определенной степени иной в качественном отношении процедурой, сопровождающейся менее выраженным хирургическим стрессом и, соответственно, менее значительными послеоперационными метаболическими нарушениями. Детальное рассмотрение современных подходов к операции гистерэктомии исчерпывающе изложено в ряде опубликованных в последние годы руководств по оперативной гинекологии [49—51]. В рамках данно­го руководства этот вопрос имеет важное практическое значение с точки зрения риска, профилактики и коррекции разнообразных нарушений, возникающих после гистерэктомии, тем более что в последние годы лапароскопическая гистерэктомия приобрела ха­рактер рутинного вмешательства и выполняется более чем у 60 % больных, нуждающихся в радикальной операции [49].

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Генитальный эндометриоз

Определение понятия. Понятие эндометриоз включает наличие эндометриоподобных разрастаний, развивающихся вне пределов обычной локализации эндометрия — на влагалищной части шейки матки, в толще мышечного слоя матки и на ее поверхности, на яич­никах, тазовой брюшине, крестцово-маточных связках и т.п. В связи с тем что анатомически и морфологически эти гетеротопии не всег­да идентичны слизистой оболочке матки (так, например, мелкие и крупные эндометриоидные кисты яичника не содержат эндометри-альных желез), одним из основных условий для верификации диаг­ноза служит наличие обязательного сочетания двух компонентов — эпителиального и стромального. Ряд исследователей рассматривают отдельные формы эндометриоза яичника как доброкачественные опухоли. Термином «эндометриома», в частности, иногда обозна­чают большие по размеру эндометриоидные разрастания, хотя по гистогенезу подобные образования, независимо от их размеров, следует рассматривать как эндометриоз, а не опухоль. В поясни­тельных замечаниях экспертов ВОЗ к Международной гистологиче­ской классификации опухолей яичников [149] подчеркивается, что несмотря на то, что эндометриодные гетеротопии макроскопически и могут иметь признаки опухоли и/или образовывать узелки, напо­минающие полипы эндометрия, при подобных поражениях отсут­ствуют многие черты истинного новообразования. В связи с этим поражение эндометриозом следует классифицировать как опухоле­видный процесс. Первые упоминания о заболевании с характерной симптоматикой эндометриоза и описанием его лечения найдены в египетском папирусе Эберта.

Классификация. В зависимости от места локализации эндоме-триоидных гетеротопии различают генитальный и экстрагениталь-ный эндометриоз.

Генитальный эндометриоз (ГЭ) делится на внутренний (разви­вается в матке и интрамуральной части маточных труб) и наружный. Последний включает эндометриоидные поражения яичников, ма­точных связок и труб, шейки матки, влагалища, вульвы и др. Экс-трагенитальный эндометриоз топографически не связан с тканя­ми и органами репродуктивной системы — это эндометриоз ЖКТ, мочевыводящих путей, кожи, пупка, послеоперационных рубцов, легких, плевры, диафрагмы и других отдаленных локализаций. Во-

Рис. 4.16. Эндоскопическая классификация эндометриоза: I-IV — степени распространения наружного ГЭ

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

прос о классификации и выделении отдельных клинических форм генитального эндометриоза, несмотря на интенсивный интерес к проблеме в течение последних лет, продолжает оставаться дискусси­онным, особенно в отношении наружного эндометриоза. С внедре­нием лапароскопической техники классификации были во многом расширены и дополнены. Один из подобных вариантов эндоскопи­ческой классификации эндометриоза [95] представлен на рис. 4.16. Более детальное представление о классификациях эндометриоза можно получить в соответствующих руководствах [2,73,180]. В 1984 г. на основе данных эндоскопического исследования было предло­жено выделение малых форм наружного эндометриоза, к которым относят эндометриоидные гетеротопии, не превышающие 0,5 см в диаметре и обычно не сопровождающиеся выраженными клиниче­скими проявлениями, за исключением бесплодия [34, 180].

В табл. 4.8 представлена классификация эндометриоза, пред­ложенная Американским обществом фертильности в 1985 г. (R-AFS classification), основанная на балльной оценке степени распростране­ния наружного ГЭ [2, 73, 97]. Эта классификация составлена таким образом, чтобы при подсчете суммы баллов имелась возможность прогнозировать восстановление фертильности после проводимо­го лечения. Основным недостатком этой классификации является ограничение ее визуальной оценкой анатомических повреждений без учета инфильтративных форм при поражении ректовагинальной клетчатки и параметриев, а также целого ряда других признаков. Многими исследователями высказаны соображения о необходимо­сти дальнейших изысканий в области терминологии и классифи­кации ГЭ.

Таблица 4.8

Классификация эндометриоза (1985) (по [180])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Локализа­ция	Характеристика эндометриоза	Размеры эндометриоидных гетеротопии, см
< 1	1-3	>3
Оценка, баллы
Брюшина	поверхностный
глубокий
правый	поверхност­ный
глубокий

4.5. Генитальный эндометриоз

Окончание табл. 4.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Локализа­ция	Характеристика	Размеры эндометриоидных гетеротопий, см
эндометриоза	< 1	1-3	>3
Оценка, баллы
Яичники	левый	поверхност­ный
глубокий
Облитерация позадиматочного пространства	частичная	полная
Спайки (объем поврежденной ткани)	< 1\3 за­паяно	1\3-2\3 запаяно	> 2\3 за­паяно
Яичники	правый	нежные
плотные
левый	нежные
плотные
Трубы	правая	нежные
плотные	4*	8*
левая	нежные
плотные	4*	8*

* Полностью запаянный фимбриальный отдел трубы следует оценивать >16.

В НЦ АГиП РАМН используются клинические классификации эндометриоидных гетеротопий различной локализации с выделени­ем 4 стадий распространения патологического процесса [2].

Для диффузной формы внутреннего эндометриоза матки (аде-номиоза) выделены следующие стадии патологического процесса:

I — ограничение патологического процесса подслизистой обо­
лочкой матки;

II — распространение на мышечные слои матки;

III — распространение на всю толщу мышечного слоя до сероз­ного покрова матки;

IV — вовлечение в патологический процесс (помимо матки) париетальной брюшины малого таза и соседних органов.

Стадии распространения патологического процесса при эндоме-триозе яичников характеризуются следующим образом:

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

I — мелкие точечные эндометриоидные образования на поверх­
ности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства
без образования кистозных полостей;

II — эндометриоидная киста одного яичника диаметром < 5—
6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине ма­
лого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков
матки без вовлечения кишечника;

III — эндометриоидные кисты обоих яичников (различной величины — диаметр одного яичника > 5—6 см и небольшая киста другого). Эндометриоидные гетеротопии небольших размеров на се­розном покрове матки, маточных труб и на париетальной брюшине малого таза. Выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника;

IV — двусторонние эндометриоидные кисты яичников боль­ших размеров (> 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы — мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку. Распространенный спаечный процесс.

Наиболее тяжелой формой ГЭ является эндометриоз ретроцер-викальной локализации. При данной локализации патологического процесса выделяют также 4 стадии распространения:

I — эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректо-
вагинальной клетчатки;

II — прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и вла­
галище с образованием мелких кист;

III — распространение на крестцово-маточные связки и сероз­ный покров прямой кишки;

IV — вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки, распространение его на брюшину прямокишечного пространства с образованием спаечного процесса в области при­датков матки.

Частота. Согласно данным последних лет, ГЭ относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний у жен­щин репродуктивного возраста и поражает около 10 % общей попу­ляции женщин. Частота ГЭ особенно значительна среди женщин, страдающих бесплодием и болью в области малого таза — от 15 до 50%, по приводимым отдельными исследователями данным [109, 162, 203]. Вместе с тем эндометриоз нередко не диагностируется или, наоборот, служит поводом для ошибочных диагнозов [186]. В связи с этим в современных условиях наиболее реальное пред-

4.5. Генитальный эндометриоз

ставление о частоте эндометриоидных гетеротопий дают результа­ты, получаемые в основном при целенаправленном комплексном обследовании отдельных контингентов женщин, в частности при гистеро- и лапароскопическом обследовании по поводу бесплодия, при гистологическом исследовании удаленных во время оператив­ного вмешательства препаратов и т.д.

Так, например, в НЦ АГиП РАМН (в то время — ВНИИАГ МЗ СССР) за период с 1972 по 1982 г. ГЭ был выявлен и гистологически верифицирован у 1258 (27,4 %) из 4584 больных, подвергшихся чре­восечению. Среди них (от общего числа оперированных) внутренний эндометриоз матки был диагностирован в 14 % наблюдений, наруж­ный — в 13,4%. В это число не были включены больные эндоме-триозом шейки матки, влагалища и других локализаций, которые чревосечению не подвергались и диагноз у которых был подтвержден при гистологическом исследовании биопсийного материала, полу­ченного в процессе эндоскопии [37]. В исследовании, по материалам 4554 чревосечений у гинекологических больных за период 22 лет в одной из университетских клиник Японии, ГЭ был выявлен в 11 % наблюдений. По литературным данным, относительная частота вы­явления ГЭ возросла в среднем от 2,2 % в 1965 г. до 20,6 % в 1986 г. (при диапазоне колебаний по отдельным годам от 2,2 до 21 %).

Не меньший интерес представляют данные о частоте обнаруже­ния внутреннего эндометриоза матки при гистерэктомии, которая, по данным отдельных исследований, колеблется в значительных пределах, что связано с различиями в критериях включения паци­енток в то или иное исследование. Так, по данным одной из клиник Японии, за 4 года (при среднем возрасте подвергшихся гистерэк­томии больных 44,8 года) частота выявления внутреннего эндоме­триоза составила в среднем 12,2%. Согласно другому исследова­нию, проведенному во Франции, на 214 гистерэктомии (с 1979 по 1987 г.) для контингента женщин моложе 40 лет она составила 33 %, в возрасте 40-44 лет — 50%, 45-49 лет — 54%, 50-54 лет — 61 %, 55—59 лет — 66 %, старше 60 лет — 22 %. Средняя же частота вы­явления внутреннего эндометриоза у женщин из числа подверг­шихся гистерэктомии в репродуктивном возрасте составила 51 %, в перименопаузальном периоде — 51 %, при продолжительности постменопаузы в пределах 1-10 лет — 72 %, а свыше 10 лет — 12 %. Отмечены отдельные случаи внутреннего эндометриоза матки и у женщин старше 80 лет [125].

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Частота эндометриоза, выявляемого в процессе диагностиче­ской лапароскопии, колеблется в пределах 12—26%. Средний воз­раст больных, подвергающихся оперативному вмешательству по поводу наружного эндометриоза, составляет 35—37 лет. Что же ка­сается частоты выявления эндометриоза при бесплодии, то дан­ной проблеме посвящено значительное количество исследований, с помощью которых было показано, что у женщин с бесплодием она в несколько раз превышает таковую в общей популяции. Уста­новлено, что 30—40 % больных эндометриозом женщин страдают бесплодием; с другой стороны, у 6—25 % женщин с бесплодием вы­является эндометриоз.

Патобиология. Многофакторная и сложная патобиология ГЭ до сих пор служит причиной суждений о загадочной природе этого заболевания. Между тем предпринимаемые в течение последних десятилетий многочисленные попытки уточнения его этиологии послужили не только основой для формулирования разнообразных патогенетических концепций, но способствовали также выявлению ряда кофакторов, вовлекающихся в патологический процесс на раз­личных этапах развития заболевания [2, 16, 47, 104].

Приступая к изложению современных представлений о патоге­незе ГЭ, следует прежде всего отметить, что, несмотря на общность ряда этиологических факторов, отдельные клинические формы за­болевания — внутренний эндометриоз матки (аденомиоз), наруж­ный генитальный (эндометриоз брюшины и яичников) и ретро-цервикальный эндометриоз — характеризуются гетерогенностью. Поскольку развитие их происходит с участием различных патоге­нетических механизмов, они представляют собой, следовательно, различные заболевания [182].

В соответствии с современной концепцией о природе ГЭ, в па-тобиологии заболевания рассматривается участие разнообразных факторов: наследственность, феномен ретроградной менструации и имплантация на поверхности брюшины клеточных элементов мен­струального содержимого, целомическая метаплазия, дефекты кле­точного и гуморального иммунитета, роль избыточной экспрессии энзима ароматазы и развитие в связи с этим феномена локальной гипергормонемии, ауто- и паракринные влияния (факторы роста), оксидативный стресс, ятрогенные влияния, воздействие токсикан­тов внешней среды, избыточное потребление алкоголя, кофеина и курение (потенциальный источник диоксина). Больший риск разви-

4.5. Генитальный эндометриоз

тия ГЭ отмечен у женщин с ранним менархе, регулярным менстру­альным циклом и запоздалым наступлением первой беременности. Детальному рассмотрению этих факторов посвящен ряд системати­ческих обзоров, основывающихся на материалах, опубликованных в литературе в течение нескольких последних лет [16, 159, 205, 213].

Роль наследственного фактора и генетическая предрасположен­ность к заболеванию ГЭ была установлена в процессе проведения ряда целенаправленных исследований [175, 201]. Среди ближайших родственниц пробандов — больных ГЭ различной локализации — выявлена большая склонность к развитию этого заболевания не­жели в популяции. Семейный риск заболевания ГЭ был продемон­стрирован в сравнительном исследовании, основанном на опросе 515 пробандов больных эндометриозом и 149 женщин с лапаро-скопически верифицированным отсутствием эндометриоза (кон­троль), относительно состояния здоровья ближайших их родствен­ниц. Заболевание наружным или внутренним эндометриозом было отмечено у 3,9 % матерей (0,7 % в группе контроля) и 4,9 % сестер пробандов (0,6 % в контроле). Относительный риск возникновения эндометриоза у родственниц I степени родства по показателю СШ составил, таким образом, 7,2 (95% ДИ 2,1—24,3), а риск заболеть эндометриозом оказался в 7 раз выше среди матерей и сестер про­бандов, что не исключает, вместе с тем, аналогичную степень риска и для их дочерей в сравнении с единичными случаями заболевания у женщин с неотягощенным семейным анамнезом.

Особый интерес вызывает выявление семейных форм заболева­ния с поражением ГЭ нескольких поколений женщин в одной и той же семье. Так, в одной из ранних работ были опубликованы данные 15-летнего наблюдения, касающегося 7 семей, в которых верифи­цированное гистологически заболевание внутренним эндометрио­зом матки (аденомиозом) было выявлено в процессе оперативного вмешательства у матерей и дочерей одновременно. Внедрение в клиническую практику такого неинвазивного метода диагностики, как MP, существенно расширило возможности подобных исследо­ваний. С помощью полученных при MP данных было, в частности, впервые описано заболевание аденомиозом в 3 поколениях женщин в одной семье. В этой семье пробанд была оперирована по поводу аденомиоза в возрасте 34 лет, ее мать — в 58 лет. Кроме того, в про­цессе обследования с помощью MP аденомиоз был выявлен у сестры (32 лет) и у бабушки (74 лет) пробанда. По данным MP, толщина

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

пограничной зоны между эндо- и миометрием составила 40 мм у пробанда, 20 мм у сестры и 12 мм у бабушки.

В литературе нам удалось встретить описание еще одного при­мера семейной формы гистологически верифицированного адено-миоза с поражением этим заболеванием матери и 4 ее дочерей [168]. Отчетливая склонность к развитию ГЭ отмечена также и у моно­зиготных близнецов. В литературе представлено описание особого генетического фенотипа при ГЭ и высказано предположение о во­влеченности в развитие этого заболевания гена 9р21 [99].

Наиболее принятой к настоящему времени теорией происхож­дения наружного ГЭ с поражением брюшины является теория ре­троградной менструации с последующей имплантацией элементов менструального содержимого, предложенная еще в 1927 г. [192]. Несмотря на ряд противоречий, выявившихся в ходе дальнейших исследований, правомочность этой теории подтверждается в клини­ческой практике многочисленными наблюдениями. К ним прежде всего относится обнаружение уникального (физиологического?) фе­номена ретроградной менструации у подавляющего большинства практически здоровых женщин, В брюшной полости примерно у 90 % женщин происходят фагоцитоз и апоптоз клеточных элемен­тов, а у -10—15 % последние прикрепляются к брюшине и обуслов­ливают в дальнейшем развитие эндометриоидных гетеротопий.

В развитии патологического процесса участвует ряд кофакто­ров, среди которых в патофизиологии ГЭ особое место занимает дисфункция иммунной системы. Угнетение иммунокомпетентных механизмов, в частности естественных киллеров перитонеальной жидкости у больных эндометриозом брюшины в сравнении со здо­ровыми женщинами, подтверждено рядом многочисленных иссле­дований [159], тогда как прикрепление к брюшине разбросанных по брюшной полости эндометриальных клеточных элементов связано с экспрессией молекул адгезии и их рецепторов. Благодаря наличию в брюшине микроскопических дефектов клетки эндометрия всту­пают в контакт с субмезотелиальным матриксом, подвергаются в последующем пролиферации, росту и иногда глубоко проникают в подбрюшинное пространство [186].

В процессе изучения природы ГЭ довольно часто используется сопоставление ряда характеристик экто- и эутопического эндоме­трия. Так, в частности, между ними выявлены различия по клональ-ности клеточных популяций, энзиматической активности, белково-

4.5. Генитальный эндометриоз

му спектру, гистологическим и морфологическим характеристикам. Тем самым, в противовес первоначальным представлениям, в ткани эндометриоидных гетеротопий брюшины было продемонстрирова­но отсутствие типичных свойств аутотрансплантатов. Вместе с тем в развитии эндометриоза брюшины определенную роль играет и объем ретроградной менструации, и, как указывалось выше, иммунные резервы брюшины. В одном из наблюдений отмечена также склон­ность к развитию эндометриоза брюшины у подвергавшихся опера­тивному вмешательству 64 женщин с аномалиями развития маточ­ных труб и наличием гематометры и/или гематокольпоса. В данном исследовании эндометриоз брюшины был обнаружен при функци­онирующем эндометрии у 10 (89%) из 13 женщин с нарушенной проходимостью маточных труб и только у 18 (38 %) из 47 женщин при отсутствии гематокольпоса или гематометры (р < 0,01). Полу­ченные результаты явились дополнительным свидетельством того, что повышенный риск ретроградной менструации повышает риск развития эндометриоза [185].

Таким образом, современные представления относительно па-тобиологии наружного ГЭ основываются на сочетанном воздей­ствии ряда факторов, среди которых одно из центральных мест за­нимают феномен ретроградной менструации и некомпетентность локального иммунитета. Что же касается патогенеза заболевания ГЭ в целом, то для этого заболевания, по мнению исследовате­лей, характерны два фенотипа с различными клинико-патогене-тическими характеристиками. Один из них соответствует развитию наружного ГЭ (с преобладанием геморрагического компонента), а другой — развитию узловатой или аденомиотической формы (в том числе и при ретроцервикалъном эндометриозё) [111, 112]. С по­мощью клинико-физиологических исследований было установлено, что поражение брюшины и яичников ГЭ связано в значительной степени с патофизиологическими особенностями функционально­го слоя эутопического эндометрия тех же больных. Использование же метода MP позволило выявить наличие гиперплазии мышечных элементов в пограничном слое матки и тем самым подтвердить узло­ватую природу патологического процесса у больных внутренним эндометриозом.

Согласно распространенной точке зрения, для эндометриоза характерно аутоиммунное состояние [168], признаками которого служат повышенная концентрация цитокинов, соответствующие из-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

менения в состоянии Т- и В-системы и снижение апоптоза в ткани эндометриоидных гетеротопий, что аналогично таковым при типич­ных аутоиммунных состояниях. Выявление сходства патобиологии ГЭ с аутоиммунными состояниями способствовало попыткам ис­пользования иммуномодуляторов для его лечения.

Участие цитокинов в иммунобиологии ГЭ было продемон­стрировано с помощью открытого сравнительного исследования гомогенатов ткани эндометриодных гетеротопий и эутопического эндометрия, проведенного у 26 больных ГЭ и 22 здоровых женщин. Результаты исследования выявили существенное возрастание кон­центрации всех трех исследованных цитокинов — ИЛ-1(3, ИЛ-6а и ФНО-а — в ткани эндометриоидных гетеротопий и эутопического эндометрия со значимыми различиями в зависимости от морфотипа заболевания. У больных ГЭ в ткани гетеротопий и эутопического эндометрия обнаружено существенно более высокое содержание ИЛ-6а, тогда как содержание ФНО-а в ткани гетеротопий оказалось ниже, чем в эутопическом эндометрии здоровых женщин [104]. По­тенциальными источниками цитокинов в перитонеальной жидко­сти у больных ГЭ являются активированные макрофаги. С помощью исследований in vitro у больных эндометриозом брюшины выявлены нарушения со стороны ответа ИЛ-6ос по отношению к перитоне-альным макрофагам, клеткам стромы эндометрия и макрофагам периферической крови, а также резистентность эндометриоидных имплантов к попыткам подавления процессов роста вследствие сни­жения экспрессии ИЛ-6ос на клеточной мембране. Одновременно отмечено снижение концентрации соответствующих рецепторов в перитонеальной жидкости. Вместе с тем, однако, не все результаты проведенных в этом направлении исследований оказались идентич­ными, что, по-видимому, обусловлено различной специфичностью антител [159].

Среди различных кофакторов в развитии заболевания, как уже отмечалось, важную роль играет ФНО. В физиологических условиях ФНО-а образуется в нейтрофилах, активированных лимфоцитах, макрофагах, клетках естественных киллеров и ряде других негемо-поэтических клетках, а ФНО-в — в лимфоцитах. В эутопическом эндометрии человека наибольшая экспрессия ФНО-а имеет место в лютеиновой фазе цикла; присутствие же этого фактора в перито­неальной жидкости может способствовать прикреплению эктопи­ческой ткани эндометрия к брюшинному покрову и формированию

4.5. Генитальный эндометриоз

имплантов. Степень повышения концентрации ФНО-а в перито-неальной жидкости больных эндометриозом соответствует стадии развития заболевания. Как известно, данный фактор принимает участие в развитии воспалительных процессов и другой этиологии.

В патобиологии ГЭ важную роль играет СЭФР, который способ­ствует новообразованию сосудов вокруг эндометриоидных гетерото-пий, особенно красных имплантов; в перитонеальной жидкости об­наруживается повышенная концентрация этого фактора. В условиях in vitro перитонеальная жидкость, получаемая от больных наружным ГЭ, обладает способностью повышать пролиферативную активность клеток стромы эндометрия и стимулировать образование новых кровеносных сосудов в хорион-аллантоидной мембране.

Несмотря на отсутствие убедительных данных относительно ме­ста образования этого фактора (так же как и ряда других цитокинов), считается, что способность к их синтезу и секреции свойственна, наряду с активированными перитонеальными макрофагами, также и ткани эндометриоидных гетеротопий. Как известно, объем пе­ритонеальной жидкости и содержание ее компонентов зависят от активности фолликулов, кровоснабжения желтого тела и уровня гормональных влияний и у здоровых женщин достигает ко времени овуляции 20 мл. По данным сравнительного изучения перитоне­альной жидкости (в зависимости от результатов диагностической лапароскопии, дня цикла и наличия или отсутствия бесплодия), у больных ГЭ отмечено существенно большее содержание макро­фагов, чем у фертильных женщин и у женщин с необъяснимым бесплодием. Активацию макрофагов в перитонеальной жидкости расценивают в качестве одного из ключевых моментов в этиоло­гии бесплодия у больных ГЭ. Клинический эффект используемых с успехом для лечения ГЭ медикаментозных препаратов, в частно­сти противовоспалительных средств и даназола, связывают отчасти с иммунодепрессивными их свойствами. Результаты многолетних наблюдений, посвященных изучению роли иммунного фактора в патобиологии ГЭ, послужили основанием для рекомендаций от­носительно использования данных о состоянии иммунобиологи­ческого фактора для обоснования прогноза течения заболевания и эффективности его лечения [159].

Выявление ряда аномальных свойств эутопического эндометрия у больных ГЭ способствовало существенному расширению пред­ставлений о патобиологии заболевания [213]. В сравнении с эндо-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

метрием здоровых женщин эти аномальные свойства обеспечивают возможность защиты от повреждающего эффекта специфических антигенов, вырабатываемых иммунными клетками. К их числу от­носятся:

• специфические антигенные свойства;

• способность к накоплению различных популяций иммунных клеток и синтезу иммуномодулирующих факторов;

• возможность создания локальной гиперэстрогении;

• способность к клеточной пролиферации, повреждению брю­шины, имплантации и пенетрации в подлежащие ткани;

• аутозащита от физиологического апоптоза;

• способность продуцировать в избыточных количествах спе­цифические белки и модулировать активность макрофагов и избыточный ангиогенез.

В условиях нормальной внутренней среды при ретроградных менструациях образования эндометриоидных гетеротопий в брюш­ной полости не происходит, тогда как при наличии некоторых из рассмотренных выше аномалий могут развиваться те или иные клинико-патогенетические формы заболевания. Феномен ретро­градной менструации обнаруживается в брюшной полости чаще в фолликулиновой фазе цикла, нежели в лютеиновой. Прикрепление к брюшине, процессы пролиферации и инвазии клеточных элемен­тов в подлежащие ткани происходят с участием молекул адгезии (интегринов) благодаря проявлению своеобразной их «агрессивно­сти» по отношению к брюшине, аномальной экспрессии белков те­плового шока и способности ангиогенного фактора стимулировать избыточный ангиогенез. Наряду с этим имплантация эндометрия может быть обусловлена микроскопическими или минимальными повреждениями брюшины, имеющими красный цвет, для характе­ристики которых иногда используется термин «физиологический эндометриоз» [186].

В патобиологии ГЭ определенную роль могут играть и некото­рые контаминанты внешней среды, в том числе такой токсикант, как диоксин 2,3,7,8-тетрахлородибензола, что подтверждено экспе­риментальными исследованиями и клиническими наблюдениями. Было показано, что указанные соединения обладают потенциальным модулирующим влиянием на иммунную и эндокринную системы, что может в свою очередь способствовать развитию эндометриоза [191]. Эти данные перекликаются с наблюдениями о более частом

4.5. Генитальный эндометриоз

развитии эндометриоза у приматов на фоне ионизирующей радиа­ции, оказывающей аналогичный иммунодепрессивный эффект.

В понимании природы ГЭ важную роль сыграло изучение осо­бенностей гистогенеза заболевания при различной его локализации. Как уже указывалось, общепринятой точкой зрения в современных условиях является представление о том, что наружный эндометриоз (брюшины и яичников), внутренний эндометриоз матки (аденоми-оз) и ретроцервикальный эндометриоз являются тремя различными патологическими состояниями с различным пато- и морфогенезом [181, 182]. Подобное заключение было основано на результатах ис­следования, проведенного у женщин, страдавших бесплодием и/или тазовой болью на фоне лапароскопически подтвержденного эндоме­триоза, путем сопоставления морфологических, морфометрических и гистохимических данных при каждом из перечисленных вариан­тов локализации ГЭ.

Среди очагов эндометриоза брюшины выделяют: типичные (синие, фиолетовые, черные), пигментированные (в виде бугор­ков желто-коричневого цвета), непигментированные (белесоватые пузырьки) и красные (железистые) очаги. При морфологическом и морфометрическом анализе выявлено сходство между эутопическим эндометрием и красными очагами на брюшине малого таза, что дает основание считать их ранней стадией имплантации желез и стромы эндометрия. В дальнейшем возникает воспалительная реакция, сти­мулирующая рубцевание, и очаги эндометриоза приобретают чер­ную окраску. Происходящее затем фиброзирование сопровождается появлением неактивных очагов белого цвета. Морфометрическое изучение особенностей васкуляризации перитонеальных очагов на­ружного ГЭ различного вида дало возможность установить связь между степенью васкуляризации и активностью перитонеальных имплантов. Наибольшая степень васкуляризации и митотической активности обнаружена в очагах красного цвета, что позволило предположить высокую активность подобных очагов, которые пред­ставляют собой раннюю стадию имплантации желез и стромы эндо­метрия. В секреторной фазе цикла отмечается возрастание степени васкуляризации в строме и эутопического и эктопического эндо­метрия. Среди 12 % красных имплантов брюшины выявлены очаги гиперплазии с повышенным содержанием эндометриальных желез в сравнении со стромой. Очаги белого цвета характеризуются слабой васкуляризацией и отсутствием митозов. Следовательно, типичные

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

красные и белые очаги эндометриоза брюшины представляют собой различные стадии патологического процесса [181].

В соответствии с рассматриваемыми в литературе концепция­ми, развитию эндометриоза яичников в значительном большинстве случаев (около 90 %) способствует целомическая метаплазия инва-гинированных эпителиальных включений. Под влиянием неиденти-фицированных пока еще ФР эти включения путем метаплазии могут трансформироваться в эндометриоз яичника. Покрывающий яич­ник эпителий, являющийся производным целомического, обладает значительным метапластическим потенциалом и при инвагинации может индуцировать образование эпителиальных псевдокистозных образований. Вследствие накопления отделяемого активными им-плантами менструального содержимого и последующей прогресси­рующей инвагинации при типичном поражении эндометриозом у 93 % больных формируются псевдокисты яичников [112].

Что касается глубокого ретроцервикального эндометриоза, то он представляет собой узелки аденомиоза, гистогенез которых свя­зан не с регургитацией клеток эндометрия, а с метаплазией находя­щихся в ректовагинальной перегородке остатков мюллеровой ткани. Эти метапластические превращения остатков мюллеровой ткани в эндометриоидные железы с выраженной пролиферацией гладкой мускулатуры во многом идентичны очагам внутреннего эндоме­триоза матки. В таких образованиях отсутствует чувствительность к уровню эстрогенных и прогестероновых влияний, что может быть обусловлено или дефицитом ЭР и ПР, или отсутствием биологиче­ской их активности [100, 182].

В связи со значительным разнообразием эндометриодных ге-теротопий при их визуализации, по мнению подавляющего боль­шинства исследователей, гистологическая верификация считается облигатным условием постановки диагноза ГЭ. Вместе с тем в по­вседневной клинической практике типичная гистологическая кар­тина, например эндометриоза брюшины, обнаруживается далеко не во всех случаях лапароскопической визуализации макроскопически характерных очагов заболевания. В этом направлении заслуживают особого внимания данные проспективного исследования, которое было посвящено гистологическому изучению различных по виду и локализации очагов поражения брюшины — пигментированных, Рубцовых, красных, с выраженным сосудистым компонентом, из карманов брюшины, желтых и спаечных и макроскопически не-

4.5. Генитальный эндометрием

измененной брюшины. Биоптаты ткани указанных очагов диаме­тром около 5 см были получены у 44 пациенток в возрасте от 14 до 48 лет, подвергшихся лапароскопическому вмешательству по поводу ХТБ, дисменореи и/или диспареунии, с последующим параллель­ным гистологическим их исследованием несколькими независи­мыми экспертами. В результате проведенных исследований было выявлено некоторое несоответствие между данными гистологии и клиническими проявлениями заболевания. Так, согласно общепри­нятой классификации, 0 стадия была установлена в 19 наблюдениях,

I — в 6, II — в 9, III — в 5, IV — в 5, а при гистологическом ис­
следовании наличие 0 стадии было отмечено в 7 случаях, I — в 10,

II — в 11, III — в11, IV — в5 наблюдениях соответственно. В целом
же частота подобного рода отклонений при типичной визуализации
очагов эндометриоза брюшины во всех 9 локализациях была вы­
явлена в 36 % наблюдений данной серии исследований, тогда как
гистологически эндометриоз был подтвержден лишь в половине из
их числа (18%). Таким образом, положительная прогностическая
значимость визуальной лапароскопической характеристики эндо­
метриоза брюшины составила, в сравнении с данными гистологиче­
ского исследования, 45 %, чувствительность — 97 %, отрицательная
прогностическая значимость была равна 99 % при специфичности
77%. Вместе с тем для пигментированных очагов положительная
прогностическая значимость визуальной характеристики составила
76 %, тогда как для Рубцовых — всего 22 % [215].

Рассмотренные данные следует принимать во внимание при окончательном установлении диагноза и, особенно, разработке те­рапевтической стратегии. Этот вопрос широко обсуждался на стра­ницах периодической печати, и высказывалась, в частности, точка зрения о том, что лапароскопическая и гистологическая верифика­ция не должны быть во всех случаях обязательными для назначения больным медикаментозного лечения. По мнению большинства оп­понентов, эмпирическое назначение аГнРГ может оказаться целесо­образным на начальных этапах обследования и лечения у больных с выраженными симптомами заболевания, что может в последующем облегчить проведение дифференциального диагноза до лапароско­пического исследования. С другой стороны, при обнаружении в ходе лапароскопии атипических картин проведение гистологиче­ского исследования биоптатов приобретает особо важное значение для исключения нередко сопутствующих развитию наружного ГЭ

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

лютеиновых кист, злокачественного процесса, туберкулеза, эндо-сальпингита и реакции на инородные тела [112, 215].

Гистологическое исследование биоптатов эндометриоидных ге-теротопий может способствовать определе