5.1. Для получения продукции требуемого качества технологические операции следует выполнять согласно соответствующим инструкциям или промышленному регламенту, требованиям настоящих правил GMP, нормативных документов и регистрационному досье.
Производственный процесс и его контроль должны выполняться квалифицированным персоналом.
5.2. Все операции с материалами и продукцией (приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка, отгрузка и другие) должны выполняться согласно письменным инструкциям или методикам и протоколироваться.
5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и маркировать.
5.4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.
5.5. Поступающие материалы и произведенная готовая продукция должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер, и содержаться в нем до получения разрешения на использование или отгрузку.
5.6. Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.
5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем разделение серий продукции и ее оборот на складе.
5.8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.
5.9. Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении при отсутствии защиты от риска перепутывания или перекрестного загрязнения.
5.10. Продукция и материалы должны быть защищены от микробного и других видов загрязнений на всех этапах производства.
5.11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
5.12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировкой (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.
5.13. Обозначения (маркировка) на упаковке, оборудовании или помещениях должны быть четкими, однозначными, установленной формы. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции («Карантин», «Принято», «Отклонено», «Чистое» и тому подобное).
5.14. Необходимо контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
5.15. В ходе выполнения технологического процесса не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества.
5.16. В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них.
5.17. Следует избегать изготовления продукции немедицинского назначения в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств.
5.18. Необходимо исключить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами или продуктами, возникающую в процессе производства при случайном перекрестном загрязнении при неконтролируемом выделении пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов из материалов (продукции) и от остаточных загрязнений на оборудовании и одежде людей. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению.
К наиболее опасным загрязняющим веществам относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества. Особенно опасно загрязнение инъекционных лекарственных средств, а также лекарственных средств, предназначенных для приема в больших дозах и (или) в течение продолжительного времени.
5.19. Для предотвращения перекрестного загрязнения следует предусмотреть следующие технические и организационные меры:
5.19.1. производство в выделенных зонах (обязательное для пенициллинов, живых вакцин, бактериальных препаратов из живых микроорганизмов и некоторых других биологических препаратов) или разделение циклов производства во времени с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
5.19.2. организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
5.19.3. снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
5.19.4. хранение защитной (специальной) одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;
5.19.5. использование высокоэффективных методов очистки и обработки с целью исключения недостаточной очистки, часто являющейся причиной перекрестного загрязнения;
5.19.6. использование «закрытых систем» производства;
5.19.7. контроль наличия остатков предыдущего продукта или моющих средств и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
5.20. Следует периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.
5.21. Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности работы и проводится в соответствии с утвержденными методиками. Ее результаты должны оформляться документально.
5.22. При утверждении новых производственных рецептур, технологических инструкции, инструкций по упаковыванию, промышленных регламентов или методов производства необходимо проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
5.23. При существенных изменениях технологии, в том числе любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.
5.24. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.
5.25. Процесс обеспечения исходными материалами должен сопровождаться полными и достоверными сведениями о поставщиках.
5.26. Исходные материалы следует закупать только у утвержденных поставщиков (указанных в спецификации) и, по возможности, непосредственно у производителей этих материалов. Требования к ним должны быть указаны в спецификациях на исходные материалы, утвержденных производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все вопросы, связанные с производством и контролем исходных материалов, в том числе работу с ними, маркировку, упаковку, порядок предъявления рекламаций и отклонения, необходимо согласовывать с производителем и поставщиком.
5.27. В каждой поставке необходимо проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).
5.28. При поставке исходных материалов из нескольких серий каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
5.29. Исходные материалы, находящиеся на складе, должны быть маркированы соответствующим образом (5.13.). Маркировка должна содержать, как минимум, следующую информацию:
- обозначение исходного продукта и внутризаводской код;
- номер серии, присвоенный при приемке;
- статус материала («Карантин», «Испытания», «Принято», «Отклонено» и тому подобное);
- срок годности или дату, после которой необходим повторный контроль.
В случае полной компьютеризации складов, указывать всю информацию на маркировке необязательно.
5.30. Контроль подлинности содержимого каждой упаковки с исходными материалами регламентируется соответствующими инструкциями и методиками. Упаковки с нерасфасованной продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку (6.13.).
5.31. При производстве лекарственных средств должны использоваться только исходные материалы с неистекшим сроком годности и допущенные отделом контроля качества.
5.32. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.
5.33. Лицо, получившее исходные материалы, должно выполнять проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
5.34. Материалы, выданные для каждой серии, следует хранить в одном месте с четкой маркировкой.
5.35. Перед началом любой технологической операции следует принять меры, гарантирующие чистоту производственной зоны и оборудования, отсутствие любых исходных материалов, продукции, остатков продукции или документации, не относящихся к данному процессу.
5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.
5.37. Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) в соответствии с п.п. 5.21.-5.24.
5.38. Выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды должно быть оформлено документально.
5.39. Все факты существенного отклонения выхода продукции от ожидаемого следует регистрировать и расследовать.
5.40. Закупке, хранению и контролю первичных и печатных упаковочных материалов следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.
5.41. Необходимо уделять особое внимание печатным материалам. Их следует хранить в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной инструкцией.
5.42. При каждой поставке каждой серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен номер или отличительный знак.
5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с оформлением протокола.
5.44. При упаковке продукции должен быть сведен к минимуму риск перекрестного загрязнения, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга при отсутствии физического разделения зон.
5.45. Перед началом операций по упаковке следует убедиться в том, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование находятся в чистом состоянии и не содержат материалов, продукции или документов, относящихся к предшествующей работе и не использующихся в текущем процессе. Очистка линии упаковки продукции должна выполняться по специальным инструкциям.
5.46. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
5.47. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
5.48. Первичная упаковка для наполнения перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и прочее).
5.49. После наполнения и укупоривания продукции ее маркировку следует выполнять как можно быстрее. Если это невозможно, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или ошибочной маркировки.
5.50. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения кодов или срока годности) при упаковке и после нее тщательно контролируется и оформляется документально. Следует уделять внимание ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.
5.51. Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток и нанесении печати вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
5.52. Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и других подобных устройств.
5.53. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная печатью или тиснением, должна быть отчетливой, устойчивой к воздействию света (выгоранию) и удалению.
5.54. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:
- общий вид упаковки;
- комплектность упаковки;
- правильность использования упаковочных материалов в соответствии с документацией на данную продукцию;
- правильность нанесения печатных надписей;
- правильность работы устройств контроля на линии.
Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, повторно на линию не возвращаются.
5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего на это полномочия. Указанные действия должны быть оформлены протоколами, которые следует хранить в установленном порядке.
5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном при сопоставлении количества нерасфасованной продукции, печатных упаковочных материалов и количества единиц полученной готовой продукции, необходимо провести расследование и установить причину этого расхождения до получения разрешения на реализацию данной продукции.
5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены с составлением протокола. Возврат на склад упаковочных материалов с отсутствующим номером серии выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.
5.58. До выдачи разрешения на реализацию готовая продукция должна содержаться под карантином в условиях хранения, установленных производителем.
5.59. Оценка качества готовой продукции, а также порядок оформления и представления документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, производится в соответствии с требованиями главы 6.
5.60. После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.
5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны документально оформляться и утверждаться специально назначенным персоналом.
5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия снижения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.
5.63. Повторное использование всей (или части) ранее произведенной серии продукции требуемого качества путем объединения ее с другой серией того же продукта на определенном этапе производства допускается только после получения предварительного разрешения, подписанного ответственными лицами. Повторное использование продукции допускается только после оценки возможного риска, в том числе его влияния на срок годности серии, по утвержденной инструкции с оформлением протокола.
5.64. Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую был включен ранее изготовленный продукт, определяется отделом контроля качества.
5.65. Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны тщательно протоколироваться.
31. Система обеспечения качества лекарственных средств должна гарантировать, что:
лекарственные средства, реализуемые аптечным складом, зарегистрированы в Республике Беларусь (за исключением тех лекарственных средств, которые в соответствии с законодательством не подлежат государственной регистрации);
обеспечен контроль за качеством лекарственных средств, в том числе при приемке, хранении и оптовой реализации;
соблюдаются условия хранения лекарственных средств, в том числе при транспортировке;
исключена контаминация лекарственных средств, в том числе другими лекарственными средствами;
лекарственные средства хранятся в безопасных условиях в охраняемых помещениях.
