обеспечивается нейронными механизмами мозга, в которых важнейшая роль принадлежит гипоталамусу. При оценке этого контура регуляции прежде всего целесообразно подчеркнуть то, что именно в гипоталамусе, кроме прочих подсистем регуляции, расположены еще и центры "насыщения" (ВМЯ) и "голода". Как было сказано выше, функционируют они в тесной связи с другими отделами ЦНС: корой больших полушарий, в том числе с корковыми отделами зрительного, вкусового и обонятельного анализаторов, лимбической системой, а также с центрами самого гипоталамуса, регулирующими эндокринную систему. Безупречно работающие центры "насыщения" и "голода" позволяют сохранять метаболизм организма в оптимальных пределах, поддерживая баланс между потреблением и расходом энергии. При поступлении избыточного количества энергии с пищей, происходит реципрокное торможение нейронов центра голода, вследствие чего аппетит снижается; напротив, в период голодания доминирует активность ВМЯ, что усиливает аппетит. Таким образом, через эти центры гипоталамус связан с поведенческим (сознание) уровнем регуляции метаболизма.
В ВМЯ идентифицированы NPY-содержащие нейроны и терминали аркуатного ядра, а также ствола мозга. Благодаря повсеместному распространению NPY-ергических терминалей во всех гипоталамических структурах, а также наличию нескольких подтипов рецепторов, NPY играет роль своеобразного гипоталамического нейромедиаторного и нейромодуляторного мостика, вовлеченного в регуляцию секреции большинства известных гипоталамических нейропептидов.
К числу наиболее значимых биологических эффектов NPY относится регуляция углеводного и энергетического гомеостаза. А поскольку концентрация глюкозы в крови является одной из важнейших физиологических констант, то участие NPY в регуляции этого параметра в норме, и особенно при патологии, видимо, является наиболее важной функцией нейропептида. Это осуществляется благодаря влиянию NPY на секрецию инсулина и контринсулярных гормонов, его участию в регуляции пищевого поведения и утилизации глюкозы тканями.
NPY является наиболее сильным из известных центральных стимуляторов аппетита. За последнее десятилетие накоплено значительное количество фактов, указывающих на взаимозависимость состояний NPY-синтезирующей системы гипоталамуса и энергетических резервов организма. Известно, что активность процессов синтеза NPY в гипоталамусе и синтетических процессов в жировой ткани определяются факторами питания, а также сочетанным влиянием инсулина и контринсулярных гормонов.
Учитывая роль субстратов метаболизма в регуляции эндокринной функции поджелудочной железы, следует отметить, что они модулируют и состояние NPY-синтезирующей системы гипоталамуса. Высокоуглеводная диета, наряду со стимуляцией секреции инсулина, приводит к увеличению содержания NPY, а высокожировая, напротив, уменьшает синтез NPY и его высвобождение. Пищевая депривация или центральная гипогликемия сопровождается выраженной активацией NPY-синтезирующей системы гипоталамуса и последующим усилением потребления пищи.
Таким образом, в физиологических условиях NPY-синтезирующая система гипоталамуса участвует в регуляции оптимального веса тела. Основой этого является функционирование механизмов отрицательной обратной связи с участием инсулина и лептина. При этом в регуляцию пищевого поведения вовлекаются нейроны, расположенные в аркуатных ядрах гипоталамуса, которые первыми отвечают на сигналы насыщения из жировой ткани и уровня ЖКТ. Они преобразуют информацию в нейрональный ответ через секрецию анорексигенных и орексигенных нейропептидов и передают сигналы на нейроны второго порядка, локализующиеся в ПВЯ. Орексигенные стимулы обеспечиваются за счет поступления в гипоталамические центры таких нейромедиаторов и нейропептидов, как норадреналин (α-адренорецепторы), NPY, β-эндорфин, соматолиберин, соматостатин, галанин, грелин, инсулин. Тогда как анорексигенный эффект оказывают норадреналин (через α1- и β2-адренорецепторы), серотонин, холецистокинин, меланоцит-стимулирующий гормон, кортиколиберин, лептин, энтеростатин, глюкагон, тиролиберин, вазопрессин, бомбезин.
Следует также отметить, что гипоталамус, являясь центральным «эффектором» запасания или расхода энергии, осуществляет свое действие, как благодаря классической регуляции секреции гормонов гипофизом, так и за счет вовлечения вегетативной нервной системы. Регуляторное воздействие гипоталамических структур осуществляется и через модуляцию активности центров n. vagus’a (парасимпатический отдел ВНС), который иннервирует все отделы пищеварительного тракта, включая β-клетки островков поджелудочной железы. Повышенная активность блуждающего нерва увеличивает секрецию инсулина.
Другим механизмом регуляции метаболизма является контроль и активация симпатической нервной системы. Повышение активности системы сопровождается увеличением уровня катехоламинов, которые, в свою очередь, стимулируют секрецию глюкагона, ингибирущего секрецию инсулина. В результате наблюдается снижение секреции инсулина и повышение уровня гликемии.
Таким образом, регуляция метаболических процессов гипоталамическими центрами осуществляется за счет нескольких механизмов: 1) регуляции пищевого поведения путем реципрокной активации центров «насыщения» и «голода» как за счет изменения констант метаболических субстратов - глюкозы, аминокислот, жирных кислот; так и регуляторных гормонов и цитокинов; 2) регуляции активности центров вегетативной нервной системы путем модулирующего влияния нейронов ПВЯ на центры симпатической и парасимпатической нервной системы, дорсального комплекса n. vagus’a и голубого пятна; 3) формирования гипоталамо-гипофизарного механизма за счет тропной функции гормонов гипофиза в регуляции периферических эндокринных желез (надпочечников, щитовидной железы, половых желез); 4) изменения морфофункциональной активности пептидергической системы гипоталамуса, за счет повышения или снижения синтетической активности нейронов, изменения в них скорости секреции нейропептидов, модификации механизмов рецепции.
О причастность пептидергической системы гипоталамуса к регуляции углеводного и жирового обменов свидетельствует целый ряд фактов. Так известно, что в гипоталамусе существуют нейроны, являющиеся сенсорами уровня глюкозы и инсулина, поскольку изменяют свою функциональную активность в условиях гипо- или гипергликемии, а также имеют рецепторы к инсулину.
Наличие пептидергических эфферентных проекций гипоталамических нейронов к дорсальному комплексу n. vagus свидетельствует о том, что нейропептиды способны модулировать функциональное состояние стволовых нейронов.
Еще одним важным фактом роли пептидергической системы гипоталамуса в регуляции метаболизма является идентификация специфических рецепторов целого ряда нейропептидов на мембране β-клеток островков Лангерганса, благодаря чему они способны самостоятельно регулировать секрецию инсулина. Такая способность присуща вазопрессину, ХЦК, ВИП. При этом нейропептиды способны влиять и на интенсивность метаболических процессов в тканях. К примеру, вазопрессин усиливает гликолиз и глюконеогенеза в печени, влияет на моторику желудка.
Однако для более полного понимания механизмов формирования нарушений в гомеостазе, несомненно, важно знать не только основные регуляторные процессы и особенности их кооперацию, но и проанализировать результаты нарушения их взаимодействия при развитии патологических процессов сопряженных с метаболическими нарушениями.
Так в целом ряде экспериментов было показано изменение концентрации нейропептидов в гипоталамусе при экспериментальном сахарном диабете крыс и мышей.
Электрическая стимуляция ВМЯ гипоталамуса и нейронов гипоталамического поля вызывает увеличение потребление 02 и дыхательного коэффициента, к усилению гликогенолиза и глюконеогенеза, что проявляется повышением содержания глюкозы в крови, а стимуляция ЛГП к противоположным эффектам: снижению уровня глюкозы в крови, при этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в передней части ВМЯ, приводящие к изменению веса тела. Ваготомия препятствует развитию изменений углеводного обмена в ответ на стимуляцию латерального гипоталамического поля, проявляющуюся в увеличении электрической активности n. vagus и не влияет на эффекты при стимуляции ВМЯ. Также установлено, что при разрушении латерального гипоталамического поля происходит изменение теплообразования и веса тела у экспериментальных животных.
Подобные описанным выше метаболическим изменениям у экспериментальных животных отмечаются схожие изменения состояния углеводного и жирового обменов у пациентов с гипоталамическим ожирением, у которых, несмотря на соблюдение диеты и физическую нагрузку, происходит увеличение массы тела, что предполагает нарушения в метаболических процессах и расхода энергии. Весьма вероятно, что повышение под действием n. vagus секреции инсулина β-клетками в ответ на глюкозу, приводящее к гиперсекреции инсулина и усилению аккумуляции энергии, и является эфферентным дефектом при гипоталамическом ожирении. Также в патогенезе метаболических нарушений при гипоталамическом ожирении следует рассматривать возникающую в результате повреждения гипоталамуса резистентность к лептину, инсулину и грелину. Сформированная резистентность нейронов к анорексигенным стимулам нарушает афферентное взаимодействие нейронов и нейропептидов по.механизму обратной связи, тем самым, влияя на уровень потребления калорий, способствуя дальнейшему увеличению массы тела. В результате может развиться синдром ожирения с высоким уровнем лептина, низкой концентрацией инсулина натощак и высоким ранним подъемом его концентрации в ходе пробы на толерантность к пероральной нагрузке глюкозой.
Таким образом, в организме имеется четко работающий в условиях норма многоуровневый механизм регуляции гомеостаза обменных процессов, отдельные элементы которого взаимосвязаны между собой. В тоже время, в условиях патологии наблюдается нарушение этих согласованных связей, причем изменения на одном из них приводит к существенным нарушениям всех контуров регуляции. Примером таких состояний могут быть дефицит инсулина, гиперинсулинемия и гиперкортицизм - состояния, которые хронически активируют пептидергические системы мозга. При этом нарушения нейроэндокринных и нейрохимических процессов в мозге приводят к разобщению и дискоординации в деятельности периферических эндокринных желез, которые могут привести в частности к нарушению пищевого поведения, обмена веществ, изменению веса тела, развитию инсулинорезистентности и, как следствие, к повышению функциональной нагрузки на инсулярный аппарат, нарушению паракринной внутриостровковой регуляции синтеза и секреции гормонов поджелудочной железы и развитию диабета.
Увеличение в плазме крови уровня свободных жирных кислот, холестерола у больных с диабетом приводит к развитию у них атеросклероза. При этом возникает и еще одна ситуация – метаболический ацидоз. Развитие его обусловлено тем, что в печени, в митохондриях гепатоцитов, повышается образование ацетоуксусной кислоты в результате (-окисления жирных кислот с образованием ацетил-КоА. Избыток ацетил-КоА объединяется в виде ацетоуксусной кислоты, которая и поступает в кровоток. Ацетоуксусная кислота в клетках тканей вновь превращается в ацетил-КоА для получения энергии. Отсутствие же инсулина снижает использование ацетоуксусной кислоты клетками периферических тканей. Наряду с ацетоуксусной кислотой, которая частично превращается в (-гидроксимасляную кислоту и ацетон, эти два соединения (именуемые кетоновыми телами) вызывают развитие тяжелого ацидоза, который может привести к коме и смерти больного.
