Субстратно-ферментно-рецепторный контур регуляции метаболизма

Концентрация субстратов влияет на скорость реакции непосредственно или путем воздействия на активность ферментов. Соответственно уменьшение концентрации субстрата приводит к снижению скорости реакции и наоборот. Регуляция концентрации субстрата может осуществляться на этапе поступления его в клетку, а скорости химических реакций - путем изменения активности ферментов, что является одним из самых простых механизмов. Если скорость химического процесса регулируется с помощью такого механизма, то воздействию подвергается только один, так называемый, регуляторный фермент. Как правило, это один из ферментов, катализирующий начальные реакции процесса. В случае разветвления метаболического процесса регуляторным является фермент, катализирующий первую реакцию после разветвления метаболического пути. Такой принцип регуляции предотвращает накопление промежуточных продуктов. Хорошим примером такого механизма регуляции является включение гликолиза для ресинтеза АТФ в скелетных мышцах, при начале выполнения ими интенсивной работы. За счет этого механизма можно выполнять такую работу лишь в течение нескольких десятков секунд. Накапливающиеся продукты недоокисленного обмена глюкозы (типа молочной кислоты), сдвигая рН в кислую сторону, блокируют работу гликолитических ферментов, что проявляется в развитии утомления и прекращении работы.

Но на этом этапе активно подключаются и гормональные механизмы регуляции (второй контур регуляции). Так, например, адреналин стимулирует расщепление гликогена в печени, мобилизацию жира в жировых депо путем воздействия на активность соответствующих ферментов. Этот механизм регуляции позволяет организму изменять относительные количества и типы ферментов, действующих на любом участке метаболических путей в зависимости от сигналов из окружающей среды.

Необходимо иметь в виду, что может регулироваться не только активность, но и количество любого фермента на этапе его синтеза или распада. Регуляция на уровне синтеза имеет наибольшее значение, при этом индукция и репрессия синтеза ферментов осуществляется на уровне генетического аппарата клетки и заключается в активации или репрессии соответствующих генов, а также синтетической активности рибосом. Регуляция на уровне генетического аппарата может привести к увеличению или уменьшению количества ферментов; к изменению соотношения типов имеющихся в клетке ферментов; к изменению относительного содержания в ней различных вариантов данного фермента (изоферментов), которые, катализируя одну и ту же реакцию, могут различаться по своим каталитическим свойствам.

Наглядным примером этого может быть то, что у больных ожирением и СД 2-го типа наблюдается снижение активности гликогенсинтазы в мышцах (подробнее см. глава 2…). Дефект появляется уже на ранних стадиях и прогрессирует по мере усугубления тяжести заболевания. При этом окислительный путь метаболизма глюкозы в мышцах нарушается: в цитоплазме возрастает активность креатинкиназы и фосфофруктокиназы, что приводит к усилению анаэробного ресинтеза АТФ. При СД 2-го типа диспропорция между уровнями активности гликолитических и окислительных ферментов выражена еще больше, чем при ожирении. Указанный механизм приводит к развитию резистентности к инсулину (ИР), которая может возникнуть на любом этапе передачи гормонального сигнала, начиная от связывания инсулина с внеклеточной частью рецептора до уровня транскрипции гена, как вследствие генных аномалий, кодирующих белки каскада передачи сигнала инсулина, так и нарушения транспорта глюкозы ее транспортерами. В скелетных мышцах больных ожирением и СД 2-го типа снижение инсулинозависимого захвата глюкозы сопровождается нарушением стимулируемого инсулином процесса транслокации переносчика GLUT-4 и не зависит от нарушений синтеза GLUТ-4 или его распределения в ткани.

Другой причиной ИР может быть ингибирование пострецепторной передачи сигнала инсулина за счет повышения уровня свободных жирных кислот (СЖК). СЖК являются важной детерминантой развития множественного метаболического синдрома, так как при этом патологическом состоянии их уровень обычно очень высок. Так как ИР и недостаточность инсулина сопровождаются усилением липолиза, то в этих условиях из абдоминального жира, характеризуещегося высокой метаболической активностью, происходит повышенное высвобождение СЖК в портальный кровоток. Хорошо известно, что в печени СЖК превращаются в триглицериды, приводя к гипертриглицеридемии. При этом высокие концентрации глюкозы и СЖК способствуют повышенному образованию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Повышенная концентрация этих комплексов, богатых триглицеридами, приводит к реципрокным сдвигам в обмене жирных кислот: эфиры холестерина переносятся к ЛПОНП, а триглицериды - к ЛПНП и ЛПВП с образованием мелких, плотных частиц ЛПНП и ЛПВП. обладающих высоким атерогенным потенциалом.

Изменения в состоянии глюкозного гомеостаза может происходить также в результате взаимодействия молекул, передающих сигнал от инсулинового рецептора, цитокинов, факторов роста и метаболических субстратов, что, в свою очередь, модулирует пострецепторную передачу сигнала инсулина.