Физико-химические свойства. В состав большинства алкалоидов входят углерод, водород, азот и кислород

В состав большинства алкалоидов входят углерод, водород, азот и кислород. Кроме того, некоторые алкалоиды содержат в своем составе еще и серу (алкалоиды кубышки желтой). Алкалоиды, в состав которых входит кислород, обычно кристаллические веще­ства. Некоторые алкалоиды не содержат кислорода и представляют собой чаще всего летучие маслянистые жидкости. Большинство алкалоидов оптически активные вещества, без запаха, горького вкуса, с четкой температурой плавления или кипения.

Значительное большинство алкалоидов — бесцветные вещества, но известно небольшое число окрашенных алкалоидов, такие, как, например, берберин, серпентин, хелеритрин, имеющие желтую окраску; сангвинарин — оранжевую.

Ряд алкалоидов в УФ свете имеют характерное свечение. Основ­ные (щелочные) свойства у различных алкалоидов выражены в разной степени. В природе чаще всего встречаются алкалоиды, которые по своему строению относятся к третичным аминам, реже — к вторичным, а также алкалоиды, которые являются четвертичными аммонийными основаниями.

Константы диссоциации известных алкалоидов колеблются в очень больших пределах: от I • Ю^-1 до 1 ■ 10~¹² и более. В соответст­вии с этим алкалоиды образуют'соли различной степени прочности. Алкалоиды с очень малой величиной диссоциации, например ко­феин, колхицин, прочных солей не образуют.

Соли алкалоидов, как правило, хорошо растворимы в воде и этиловом спирте (особенно в разбавленном при нагревании). Плохо или совсем нерастворимы в большинстве органических растворите­лей (хлороформ, этиловый эфир, дихлорэтан и др.). Но известны соли некоторых алкалоидов, плохо растворимые в воде (сульфат хинина, сульфат таспина), а также соли алкалоидов, которые раст­воряются в органических растворителях. Например, гидробромид скополамина растворяется в хлороформе.

Основания алкалоидов в большинстве своем хорошо растворимы в органических растворителях и нерастворимы или плохо раство­римы в воде. Однако имеются алкалоиды, которые хорошо раство­римы не только в органических растворителях, но и в воде. Напри­мер, цитизин, метилцитизин, кофеин и некоторые другие.

В растениях алкалоиды находятся чаще всего в виде солей и растворены в клеточном соке. Алкалоиды связаны с широко распро­страненными в растительном мире органическими ^кислотами: щаве­левой (НООС—СООН), яблочной [НООС—СН₂—СН(ОН)—СООН], лимонной [НООС—СН₂—С(ОН)(СООН)—СН₂—СООН], винной [НООС—СН(ОН)—СН(ОН)—СООН] и др. В некоторых же расте­ниях алкалоиды связаны еще со специфическими органическими кислотами, характерными для растений определенного семейства или даже отдельного растения. Так, например, меконовая (0-окси- у-пирон-а, а'-дикарбоновая) кислота характерна для мака снотвор­ного; хинная (циклогексан-1,3,4,5-тетраоксикарбоновая)—для

 

5*

хинного дерева:

он

меконовая кислота

JV-COOH

ноос

Н

ОН II "

о

 

Иногда алкалоиды связаны с неорганическими кислотами: серной, фосфорной (мак снотворный).

Методы выделения

В большинстве случаев процесс выделения (получения) алка­лоидов из растительного сырья подразделяют на 3 основные стадии: I) извлечение алкалоидов из растительного сырья; 2) очистка по­лученных извлечений; 3) разделение суммы алкалоидов и очистка алкалоидов.

Извлечение алкалоидов из растительного сырья. Из раститель­ного сырья алкалоиды могут быть извлечены в виде свободных осно­ваний и в виде солей.

Извлечение алкалоидов в виде оснований. Алкалоиды в расти­тельном сырье обычно содержатся в виде солей, поэтому до извле­чения необходимо перевести соли алкалоидов в свободные основа­ния, что достигается обработкой сырья различными щелочами (NH₄OH, NaOH, Са(ОН)₂, Ва(ОН)₂ и др.). При подборе щелочи учитывают свойства алкалоидов. Сильные щелочи, например NaOH, используют при выделении сильных оснований алкалоидов и алка­лоидов, находящихся в растительном сырье в виде прочных соеди­нений с дубйльными веществами (кора хинного дерева, кора грана­тового дерева), но не применяют при выделении алкалоидов, имею­щих в молекуле фенольные гидроксилы. Такие алкалоиды, как, например, морфин, сальсолин, некоторые алкалоиды спорыньи, вследствие образования фенолятов органическим растворителем не извлекаются, так как феноляты, как правило, хорошо растворимы в воде и нерастворимы в органических растворителях. Для переве­дения их солей в основания используют обычно аммиак. При вы­делении алкалоидов, имеющих сложноэфирную группировку (атро­пин, гиосциамин, скополамин и др.) также используют аммиак и другие слабые щелочи, так как сильные щелочи могут вызывать раз­ложение алкалоидов. Не следует применять NaOH и при выделении алкалоидов из семян, содержащих жирные масла, так как едкие щелочи вызывают омыление жиров. Мыла же способствуют образо­ванию эмульсий.

При применении карбоната натрия следует полностью (путем встряхивания) удалять углекислоту, которая может, взаимодейст­вуя с алкалоидами, давать соли, что создает опасность неполного

извлечения алкалоидов:

2Alk + H₂0+C0₂ = (Alk)₂ • H₂CO_s

Извлечение свободных оснований алкалоидов из растительного сырья проводится различными органическими растворителями. Для более полного извлечения следует подобрать растворитель, облада­ющий хорошей растворяющей способностью по отношению к извле­каемым алкалоидам. Чаще всего применяются дихлорэтан, хлоро­форм, этиловый эфир, бензол и др. Вместе с алкалоидами в извлече­ние переходят сопутствующие вещества: смолы, жирные масла, хлорофилл и другие пигменты, от которых алкалоиды необходимо отделить.

Извлечение алкалоидов в виде солей. Соли алкалоидов в боль­шинстве своем хорошо растворимы в воде и спиртах (этиловый, метиловый). Поэтому при извлечении алкалоидов из растительного сырья в виде солей применяют один из названных растворителей, содержащий 1—2 % какой-либо кислоты. Обычно для подкисления используют серную, соляную, винную, уксусную или другую кис­лоту, дающую с алкалоидами хорошо растворимые в воде или спирте соли.

Извлечение проходит быстро и достаточно полно, но вместе с алкалоидами извлекается большое количество сопутствующих ве­ществ (дубильные вещества, слизи, сапонины, белки и др.).

Очистка извлечений. Очистка извлечений, основанная на различ­ной растворимости свободных оснований алкалоидов и их солей.

1. Извлечение алкалоидов из растительного сырья, полученное щелочной (после подщелачивания) экстракцией органическим раст­ворителем (несмешивающимся с водой), обрабатывают 1—5%-ной кислотой. Основания алкалоидов с кислотой образуют соответствую­щие соли, которые, растворяясь в воде, переходят в водный слой, а основная масса сопутствующих веществ остается в органическом растворителе. К водному раствору солей алкалоидов добавляют ще­лочь для переведения солей алкалоидов в основания. Если содер­жание алкалоидов высокое, основания алкалоидов выпадают в оса­док, который можно собрать на фильтре. Но чаще водные извлече­ния после подщелачивания обрабатывают несмешивающимся с во­дой органическим растворителем. Алкалоиды в виде оснований пе­реходят в органический растворитель. Если требуется, эти операции повторяют два раза или более, с тем чтобы как можно полнее отде­лить алкалоиды от сопутствующих веществ.

Органический растворитель отгоняют. Остаток, полученный после отгонки растворителя, представляет смесь (сумму) алкалои­дов.

2. Извлечение алкалоидов из растительного сырья, полученное экстракцией 1—2 %-ным раствором кислоты, подщелачивают и после этого основания алкалоидов извлекают органическим растворите­лем. Если алкалоиды извлекали спиртом (этиловый, метиловый), то спирт отгоняют, а полученный остаток растворяют в воде. При втом соли алкалоидов растворятся в воде, а та часть сопутствующих веществ, которая в воде не растворилась, отделяется фильтрова­нием. Водный раствор солей алкалоидов подвергают дальнейшей очистке, как было уже указано.

Очистка извлечений хроматографическим методом (на колонке). Адсорбционная хроматография основана на избирательной адсорб­ции одного или нескольких веществ из растворов или из парогазо- образной смеси твердыми веществами — сорбентами (адсорбентами). Хроматографический метод очистки и разделения алкалоидов при­меним как к водным растворам солей алкалоидов, так и к раство­рам оснований алкалоидов в органических растворителях. Адсорб­ционные процессы, применяемые в химико-фармацевтической про­мышленности, делят на две группы: 1) процессы очистки, при кото­рых поглощаются примеси (сопутствующие вещества), а алкалоиды остаются в растворе; 2) процессы очистки, при которых поглощаются алкалоиды, а сопутствующие вещества остаются в растворе.

Различают два вида адсорбции: молекулярную и ионообменную. В первом случае происходит переход молекулы растворенного ве­щества из подвижной фазы в неподвижную — твердую. Адсорбция осуществляется на поверхности твердого сорбента без химической рейкции.

Во втором случае происходит обмен ионов растворенного ве­щества с ионами сорбента.

Таким образом, ионообменная хроматография является методом, при котором для очистки (разделения) используется процесс обмена ионов между растворенным веществом и ионообменными сорбентами. По природе ионообменные сорбенты делятся на минеральные и ор­ганические, а по характеру обмениваемых ионов — на аниониты и катиониты.

В качестве ионитов обычно используют ионообменные высоко­молекулярные соединения — ионообменные смолы кислого или ос­новного характера, нерастворимые в воде и органических раствори­телях. Полученные извлечения пропускают через колонку, запол­ненную сорбентом. Сорбент и условия адсорбции должны быть выбраны такие, чтобы адсорбция извлекаемого вещества (или ве­ществ) была избирательной и максимальной. Десорбция (элюирова- ние) алкалоидов проводится подходящим растворителем, обеспечи­вающим максимальное элюирование.

Разделение суммы алкалоидов. В растительном сырье обычно содержится не один, а несколько алкалоидов, и в большинстве слу­чаев при обработке растительного сырья в извлечение переходят все или большинство алкалоидов (сумма). Отделить один «нужный» алкалоид от остальных, а тем более разделить сумму алкалоидов на индивидуальные соединения очень сложно. Так как боль­шинство алкалоидов обладает различными физическими и хи­мическими свойствами, предложить единую схему разделения трудно. Описано большое число методов и их различных моди­фикаций, позволяющих разделить сумму алкалоидов на отдель­ные алкалоиды. Отметим только основные принципы разделения суммы алкалоидов.

Разделение суммы алкалоидов на основании их различной раство­римости в органических растворителях.

1. В некоторых случаях частичное разделение происходит уже при обработке органическим растворителем первоначального водно- кислотного извлечения после подщелачивания. При его обработке, например, этиловым эфиром в органический растворитель могут перейти не все, а только часть алкалоидов. Оставшиеся в перво­начальном растворе алкалоиды можно извлечь, используя для этого другие органические растворители (хлороформ, дихлорэтан и др.). Иногда таким способом можно достигнуть хороших резуль­татов. Но чаще у алкалоидов одного растения различие в раствори­мости бывает выражено не очень резко и поэтому достигается только частичное разделение. В таких случаях требуется или повторное проведение этой операции, или применение другого способа разде­ления.

2. При последовательной обработке остатка (суммы алкалои­дов), полученного после отгонки растворителя, различными органи­ческими растворителями (петролейный эфир, бензол, хлороформ и др.) в некоторых случаях можно достигнуть частичного разделения суммы алкалоидов.

Разделение суммы алкалоидов по различной силе основности. 1. Если к водному раствору суммы солей алкалоидов с различно выраженными основными свойствами прибавить щелочь в недоста­точном количестве для переведения всех солей алкалоидов в осно­вания, то в первую очередь в реакцию вступят соли алкалоидов со слабо выраженными основными свойствами, а более сильные основа­ния останутся в виде солей. При обработке такого раствора орга­ническим растворителем образовавшиеся свободные основания алка­лоидов перейдут в органический растворитель, а соли более силь­ных оснований алкалоидов останутся в водном слое. После этого к водному раствору вторично добавляют определенное (недостаточ­ное) количество щелочи и затем этот раствор вновь обрабатывают органическим растворителем. Вытесненные из солей более сильные основания алкалоидов перейдут в новую порцию органическою растворителя. К оставшемуся водному слою еще добавляют щелочь и т. д. до полного переведения солей алкалоидов в свободные основания.

Таким образом, более слабые основания алкалоидов будут в первых фракциях органического растворителя, а более сильные — в последних.

2. Если к раствору суммы свободных оснований алкалоидов в органическом растворителе прибавить недостаточное количество кислоты, то в первую очередь в реакцию с кислотой вступят алка­лоиды с сильно выраженными основными свойствами, тогда как более слабые основания останутся в свободном состоянии. Таким образом, при дробном извлечении алкалоидов из раствора их в ор­ганическом растворителе небольшими порциями кислоты, так же как и при дробном подщелачивании, можно получить ряд фракций, в которых алкалоиды распределяются по «силе основности» — в пер­вых фракциях будут находиться сильные основания алкалоидов, в последующих — более слабые.

Разделение По этому принципу не бывает полным и требует повторной обработки обогащенных фракций.

Разделение суммы алкалоидов путем получения солей или других производных. Этот метод основан на том, что в некоторых случаях при обработке суммы алкалоидов каким-либо реактивом в реакцию вступают не все алкалоиды смеси, а часть или один из алкалоидов. Например, так можно разделить* фенольные и нефенольные алка­лоиды (эметин и цефаэлин). Можно разделить довольно сложную смесь алкалоидов путем получения различных солей алкалоидов (гидрохлориды, гидробромиды, оксалаты, иодиды, пикраты и др.) и дальнейшей перекристаллизацией их.

Разделение суммы алкалоидов хроматографическим методом. Этот метод используется как для очистки, хак и разделения алка­лоидов. Разделение алкалоидов основано на том, что они обычно имеют различную адсорбционную способность. Например, хромато­графическим методом из сложной смеси алкалоидов мака можно выделить морфин, из суммы алкалоидов эфедры — эфедрин.

Через колонку, заполненную соответствующим сорбентом, про­пускают раствор или извлечение, содержащее несколько алкалои­дов. Десорбцию (элюирование) проводят подходящим растворите­лем или смесью растворителей. При этом получают несколько фрак­ций, содержащих индивидуальные алкалоиды или менее сложную смесь алкалоидов. Если необходимо, отдельные фракции подвергают повторному хроматографированию (см. с. 134).

Разделение суммы алкалоидов по различной температуре кипения.. В случае присутствия в смеси летучих алкалоидов разделить их можно путем фракционной перегонки. Так, например, кониин и конгидрин (алкалоиды болиголова пятнистого) сильно отличаются по температуре кипения. Перегонку обычно проводят при пони­женном давлении.