Механизмы противоопухолевой защиты организма функционируют на всех этапах развития опухолевого процесса. В свою очередь, опухоль довольно успешно защищается от действия противоопухолевых механизмов организма путем изоляции клеток от их влияния, а также нарушением работы самих этих механизмов, и в
первую очередь иммунных. Многие исследователи связывают начало развития опухолевого процесса с нарушениями механизмов противоопухолевой резистентности организма. Подтверждением этому является более частое развитие опухолей у человека при наследственных иммунодефицитах.
Механизмы противоопухолевой резистентности подразделяются на следующие группы:
1. Антиканцерогенные механизмы направлены на защиту организма от действия канцерогенных факторов.
Существуют различные механизмы, которые удаляют или предупреждают действие физических, химических и биологических канцерогенных факторов. Так, например, эффект различных видов ионизирующего излучения, сопровождающийся усиленным образованием губительных для клетки свободных радикалов кислорода, ткани организма устраняют различными антиоксидантами. Выявлена активация ряда микросомальных ферментов (например, в печени) и антиоксидантов при попадании в организм химических канцерогенов с целью предотвращения образования активного их метаболита и/или ускорения обезвреживания самого бластомогенного фактора. Важное место среди этих антиканцерогенных веществ занимают ингибиторы β-глюкуронидазы, которые предотвращают распад глюкуронидов и высвобождение канцерогенных соединений. Если химические канцерогены имеют свойства гаптенов, они могут инактивироваться антителами и в последующем фагоцитироваться. Биологические канцерогенные агенты, в частности онкогенные вирусы, могут быть ингибированы специфическими противовирусными антителами и интерфероном. Натуральные киллеры уничтожают комплекс «вирус+клетка» путем продукции активных форм кислорода, перекиси водорода, лизосомальных ферментов, протеаз и фосфолипаз. Кроме того, инактивация канцерогенов осуществляется за счет их выведения из организма почками (в составе мочи), печенью (в составе желчи), кишечником (в составе кала), потовыми железами (в составе пота).
2. Антимутационные механизмы направлены на предотвращение трансформации нормальных клеток в опухолевые, это требует подавления активности онкогенов.
На этапе возникновения онкогенов клетка активирует антионкогенные механизмы (супрессорные гены). Генетический фонд клетки защищен мощным ферментным аппаратом, обеспечиваю-
щим восстановление (репарацию) ДНК. С помощью эндо- и экзонуклеаз, щелочных фосфатаз и ДНК-полимераз клетки вырезают измененные нуклеотиды и за счет соответствующих комплементарных участков второй нити ДНК (если она не повреждена) воссоздают исходную, генетически запрограммированную нуклеотидную последовательность поврежденной нити. Особенно важна в этих механизмах роль гена-супрессора клеточного деления (антионкогена) р53 (см. раздел 13.3.5). Практически все известные канцерогены индуцируют в клетках репаративный синтез ДНК.
3. Антицеллюлярные механизмы направлены на обнаружение и уничтожение уже возникших опухолевых клеток.
При появлении опухолевых клеток включаются как неиммунные, так и иммунные механизмы, которые направлены на уничтожение или предупреждение их размножения. Защита хозяина включает механизмы распознавания и элиминации мутантных, трансформированных и опухолевых клеток эффекторами системы врожденной неспецифической резистентности и специфического противоопухолевого иммунитета в случае антигенных опухолей. Неспецифическое распознавание опухолевых клеток эффекторами неспецифической резистентности и подавление их роста связаны с комплексом межклеточных взаимодействий и индукцией сети различных цитокинов, создаваемой при кооперации дендритных клеток, активированных макрофагов, NK-клеток, нейтрофилов и опухолевых клеток. Преимуществом системы неспецифической резистентности по сравнению со специфическим противоопухолевым иммунитетом является ее постоянная готовность распознавать единичные опухолевые клетки независимо от того, экспрессируют они специфические опухолевые антигены или нет. Наиболее эффективный контроль врожденной резистентности над возникновением первичных опухолей может осуществляться в начале латентного периода, когда число опухолевых клеток невелико, а их эволюционные генетические изменения, как правило, минимальны. В это время только немногие трансформированные клетки могут «ускользнуть» от эффективного распознавания и элиминации и начать размножаться. Однако при прогрессии опухоли с последующим естественным отбором более жизнеспособных клеток последние приобретают вторичные фенотипические свойства, которые делают их резистентными к цитотоксической активности эффекторов системы врожденной резистентности. Например, опухолевые клетки адсорбируют на своей поверхности фибриноген,
который быстро превращается в фибрин. Фибриновая пленка защищает эти клетки от противоопухолевых факторов организма. При этом среди неиммунных механизмов резистентности организма следует выделить лаброцитарный эффект, который связан со способностью тучных клеток продуцировать гепарин, препятствующий образованию зищитной фибринной пленки на поверхности опухолевых клеток. Изоляции опухолевых клеток от факторов неспецифической резистентности служат редукция микрокровообращения в ткани опухоли, ускользание их от влияний глюкокортикоидов, ингибирующих процесс пролиферации (это происходит, например, из-за уменьшения количества рецепторов для гормонов на мембране опухолевых клеток).
Специфический противоопухолевый иммунитет формируется на поздних стадиях опухолевого роста и малоактивен. Слабая антигенность опухолей (за счет антигенной дивергенции, антигенной реверсии и антигенного упрощения опухолевых клеток), развитие иммунодефицитного состояния в организме являются основными факторами, обеспечивающими неэффективность противоопухолевого иммунитета. Появление иммунодефицита в процессе развития опухоли может быть связано с эндокринно-обменными нарушениями в организме и, в частности, с увеличением продукции кортикостероидов. Их действие приводит к угнетению иммунной системы, а проявляется это в угнетении лимфопролиферации и образования антител. Нарушение иммунной системы считается одним из важных факторов и условий в возникновении, развитии и прогрессии опухолевого процесса.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КЛЕТОК, ТКАНЕЙ И ОРГАНОВ
Пересадка клеток (в том числе стволовых), тканей и органов находится в центре внимания современной медицины.
Наибольшие успехи достигнуты в клеточной трансплантологии, исторически связанной с переливанием крови, отдельных ее компонентов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов) и трансплантацией костного мозга. Первое случайно успешное переливание цельной крови ягненка 15-летнему мальчику с лихорадкой и геморрагическим синдромом было выполнено во Франции в 1667 г. профессором математики и медицины Жаном-Батистом Дени и хирургом Эммерицем. Широкое научно обоснованное применение
метода стало возможным после открытия групп крови (конец XIX - начало XX в.) и изучения иммунологической совместимости донора и реципиента-больного.
Русским исследователям принадлежат выдающиеся достижения в теоретическом, экспериментальном и клиническом развитии трансплантологии. И.И. Мечников выдвинул идею о наращивании количества клеток посредством их трансплантации в организм. М.А. Новинский впервые в мире осуществил гомо- и гетеротрансплантацию опухолей. В.П. Филатов разработал методы гомотрансплантации роговицы и кожных стеблей. Н.П. Синицын осуществил гомотрансплантацию сердца лягушки. В.И. Демихов разработал технику гомотрансплантации головы собаки, а также гомотрансплантацию передней и задней частей туловища у собак (рис. 13-10). Собаки, оперированные В.И. Демиховым, жили в отдельных случаях несколько лет. Б.В. Петровский впервые провел успешную пересадку почки у людей.
С точки зрения хирургии основные проблемы трансплантации были решены в первой половине XX в., однако в большинстве случаев со временем происходило отторжение пересаженных тканей и органов. Широкое использование метода долгое время не представлялось возможным, пока в 1944 г. английский ученый П. Медавар не доказал, что успех во многом зависит от иммунологических факторов, прежде всего от совместимости по антигенам главного комплекса гистосовместимости (HLA у человека, H-2 у мышей). После этого стала успешно развиваться и совершенство-
Рис. 13-10. Гомотрансплантация передней части туловища у собак по В.И. Демихову
ваться техника трансплантации костного мозга для лечения заболеваний системы крови у детей и взрослых, прежде всего лейкозов, агранулоцитозов, апластической анемии, миелодиспластического синдрома.
Существуют две главные проблемы трансплантологии:
1. Технические, этические и юридические вопросы заготовки, криоконсервации (замораживания), доставки и пересадки клеток, тканей и органов.
2. Вопросы генетической, иммунологической и морфофункциональной совместимости трансплантата. Так, наибольшее количество поверхностных трансгшантационных HLA-антигенов находится на лимфоидных клетках селезенки, лимфатических узлов и костного мозга, в меньшей степени (по убыванию концентрации) в ткани печени и легких, кишечника, почки, сердечной мышцы, желудка, аорты, мозга. Неравномерное распределение антигенов является одним из патогенетических факторов, объясняющих различный клинический успех при пересадке тех или иных органов и тканей.
В любом случае ответная реакция организма на трансплантацию является патологическим процессом, связанным с хирургической травмой, токсическим воздействием наркоза. Кроме того, пересаженная биологическая ткань, даже собственная (аутологичная), ставится в условия, неестественные по отношению к ее обычному месту существования (гетеротопия Вирхова). Р. Вирхов считал гетеротопию одним из основных условий для патологического состояния ткани.
С точки зрения иммунологии различают аутологичный, аллогенный, изогенный и ксеногенный типы трансплантации.
Аутологичная трансплантация (аутотрансплантация) собственного биологического материала позволяет избежать иммунологического конфликта. В настоящее время широко применяют пересадку кожи человека с одного места на другое для лечения ожогов. Пересаживают отрезки тонкого кишечника на место удаленного пищевода, кровеносные сосуды одному и тому же больному. Широко применяется аутотрансплантация в целях восстановительной пластики для замещения дефектов лица после ранения. В.П. Филатов ввел в практику медицины знаменитый метод, получивший название «филатовского стебля». При этом куски кожи и подкожной клетчатки вырезают из области живота или бедер, делают из них «стебель», который приживляют сначала на руке. Потом
Рис. 13-11. Восстановление дефекта носа по В.П. Филатову - миграция ножки стебля к дефекту носа
с руки стебель пересаживают на лицо и выкраивают из него нос или другие части поврежденного лица. Эффективность этого метода весьма высока, и он широко применяется в настоящее время (рис. 13-11).
Аллогенная трансплантация (аллоили гомотрансплантация) - обмен биологическим материалом между представителями одного и того же вида животных или между разными людьми, которые не являются генетически идентичными. Успех и неудача во многом определяется степенью тканевой совместимости донора и реципиента. Так, примером гомотрансплантации является переливание крови одной группы по системе АВ0. Тем не менее возможен иммунологический конфликт по другим антигенам эритроцитов. Пересадка органов и тканей (сердца, печени, почки, легких отдельно или в комбинации) от одного человека к другому также широко применяется хирургами. Однако преодолеть иммунологическую несовместимость между неродственными людьми достаточно эффективно еще не удалось. Для этой цели применяются различные подходы (см. ниже).
Изогенная трансплантация (изотрансплантация) осуществляется между генетически тождественными однояйцевыми близнецами. При пересадке биологического материала у животных одной генетически чистой линии того же пола говорят о сингенной трансплантации.
Ксеногенная трансплантация (ксеноили гетеротрансплантация) -
это пересадка тканей, клеток и органов в пределах двух разных биологических видов. Трансплантация гетерогенных клеток, тканей и органов также была предметом интенсивного изучения в начале XX в. В истории медицины известна попытка пересадки мужских половых желез от обезьян человеку с целью его омолаживания (Э. Штейнах, С. Воронов). Временный стимулирующий эффект в этих случаях определяется действием половых гормонов. Применялись для трансплантации эмбриональные клетки и ткани
животных и человека. Результаты такой терапии крайне противоречивы и носили скорее коммерческий характер, без серьезного патогенетического обоснования.
Гетеротрансплантация надпочечников, селезенки и других органов проводится в медицине с целью так называемой неспецифической стимулирующей терапии. Она не нашла широкого распространения вследствие неизбежного возникновения резкого иммунологического конфликта, связанного с сенсибилизированными лимфоцитами и специфическими антителами.
С точки зрения места пересадки выделяют:
• ортотопическую трансплантацию, когда клетки (ткань, орган) вводятся в аналогичную ткань;
• гетеротопическую трансплантацию, при которой биологический материал пересаживают в несвойственное ему место. Например, костный мозг трансплантируют под капсулу почки, а клетки поджелудочной железы - в переднюю брюшную стенку или сальник.
Быстрое развитие медицинского материаловедения с 70-х гг. XX в., обусловленное конверсией военной промышленности и применением инновационных технологий в области медицины, привело к появлению термина «имплантация» - введение в организм для возмещения утраченной структуры и функции искусственных и/или природных (коллаген) материалов и изделий, которые называются имплантаты. Современные имплантаты создаются преимущественно из полимеров, металлов и их сплавов, керамических материалов, углерода. Они не обладают свойствами иммуногенности и утилизируются в организме в результате: 1) активации гигантских многоядерных клеток инородных тел (рис. 13-12, см. цв. вклейку), осуществляющих клеточную деградацию материала; 2) (электро)химического и ферментативного растворения.
С точки зрения биомеханики, структура биологических тканей и органов, в отличие от искусственных материалов, обладает одновременно свойствами упругости, эластичности и твердости (например, кость). Для воспроизведения структуры живой ткани при конструировании протезов используют сочетание различных искусственных материалов. В таком случае материал (имплантат) называют композитным. Для улучшения функциональных свойств создают гибридные имплантаты, комбинируя искусственные материалы с биологическими молекулами (ферменты, цитокины, коллаген и т.п.), клетками и тканями.
В настоящее время наибольшие успехи достигнуты в области эндопротезирования крупных суставов (бедренный, коленный, голеностопный, плечевой, локтевой). При этом срок службы имплантатов, состоящих из металла, керамики и полимера, достигает 15-20 лет.
Несмотря на тот факт, что введение имплантата не вызывает иммунологического конфликта, для предотвращения реакции отторжения применяют биологически совместимые изделия, не вызывающие асептического (неинфекционного) воспаления, интоксикации и аллергизации организма. Наиболее биосовместимым считается имплантат, имеющий как можно более полное структурно-функциональное соответствие с биологическим органом или тканью (биомиметический принцип создания имплантатов). Имплантат, функционирующий в организме, интегрированный в его кровеносную систему и выполняющий требуемые задачи заместительной терапии, называется искусственным органом (тканью).
Воздействие организма реципиента на трансплантат. Каждая пересаженная ткань или целый орган попадают в организм реципиента в условиях: 1) почти полной денервации (за исключением собственных вегетативных узлов и их аксонов); 2) резкого нарушения кровообращения и питания пересаженного органа; 3) резкой клеточной и гуморальной иммунной реакции со стороны организма реципиента.
Эти условия неизбежно вызывают тяжелые деструктивные изменения пересаженной ткани или органа, гибель части клеточного материала, что приводит к ответной воспалительной реакции со стороны окружающих трансплантат тканей. В случаях гомо-, гетеро- и даже аутотрансплантации эти процессы могут привести к структурно-функциональной несостоятельности трансплантата, в крайнем случае - к гибели и отторжению трансплантата. Реакция отторжения трансплантата по своему типу и механизму относится к аллергическим реакциям замедленного типа, связанным с клеточным иммунитетом. Тем не менее отмечается также феномен «острого отторжения» кожного лоскута или почки, связанный с циркуляцией в крови специфических антител.
Деструктивные и реактивные изменения, развивающиеся в месте приживления трансплантата, наиболее показательны при пересадке аллогенного кожного лоскута. Через 6-7 дней после пересадки наблюдаются набухание эндотелия и базальных мембран
сосудов, отек, геморрагии, дистрофические изменения паренхимы органа. Позже возникают фибриноидный некроз, тромбоз крупных внутриорганных сосудов.
С первых же дней вокруг пересаженной ткани или органа развивается воспалительная инфильтрация, прежде всего вокруг кровеносных сосудов. Инфильтрат состоит из лимфоидных клеток, гистиоцитов, плазмоцитов. Соотношение этих клеток бывает различным в зависимости от вида трансплантируемой ткани и стадии развития отторжения трансплантата. К 10-14-му дню наступает отторжение. После отторжения в ткани происходит процесс рубцевания и эпителизации.
Вторичный трансплантат от того же донора отторгается в среднем в два раза быстрее, без латентного периода, что говорит о развитии специфического трансплантационного иммунитета.
Иммунология реакции отторжения трансплантата. Отторжение трансплантата происходит вследствие тканевой несовместимости донора и реципиента (см. главу 7).
Воздействие трансплантата на организм реципиента. При трансплантации генетически неродственным новорожденным животным различных иммунных клеток от взрослого животного (клетки селезенки, костного мозга, лимфатических узлов) у части животных развивается так называемая болезнь рант (от англ. runt - малорослый, карликовый), или «болезнь отставания», «гомологическая болезнь».
Сущность болезни отставания роста заключается в том, что иммунокомпетентные клетки взрослого донора реагируют на ткани реципиента как на чужеродный для них антигенный материал. Они внедряются в лимфатические органы и селезенку, разрушают лимфоидные и другие клетки и ткани реципиента, вырабатывают против них антитела. В целом этот процесс называется реакцией трансплантата против хозяина (РТПХ). Сила РТПХ зависит от многих причин: 1) природы и количества трансплантируемых клеток; 2) степени генетических различий между донором и реципиентом; 3) состояния иммунитета у реципиента; 4) места трансплантации.
РТПХ у взрослых развивается в случае пересадки аллогенных клеток системы крови пациентам с подавленным иммунитетом, например, при иммунодефиците, химиоили радиотерапии опухолевых заболеваний. РТПХ при пересадке костного мозга для лечения лейкозов может иметь двоякое значение:
1) лечебный противоопухолевый эффект маловыраженной или контролируемой РТПХ, который называется «реакция трансплантата против опухоли». В основе лежит конкуренция здоровых кроветворных клеток донора с опухолевым клоном, в некоторых случаях приводящая к его подавлению;
2) исход РТПХ в острую или хроническую вторичную болезнь, часто приводящую к гибели реципиента.
Острая вторичная болезнь развивается у взрослых в 50-70% случаев после приживления аллогенных клеток с летальностью до 60%. Хроническая вторичная болезнь отмечается у 40% больных через 3-15 мес после трансплантации как самостоятельная форма или исход острой формы болезни. Клинические проявления I-IV степени выраженности связаны с иммунным поражением кожи, серозных и слизистых оболочек, желудочно-кишечного тракта и паренхиматозных органов.
Пути преодоления тканевой несовместимости (формирование толерантности к трансплантату). Преодоление тканевой несовместимости является важнейшей задачей при пересадке органов и тканей. Существуют неспецифические и специфические методы преодоления тканевой несовместимости.
К неспецифическим методам относятся: 1) подавление иммунологической реактивности организма реципиента с помощью различных иммунодепрессантов (циклоспорин А, цитостатические препараты, антилимфоцитарная сыворотка, облучение γ-лучами и лучами Рентгена); 2) создание иммунологической устойчивости (толерантности) организма-хозяина (реципиента) к трансплантируемым донорским тканям (органам). С этой целью (экспериментально) эмбрионам и новорожденным вводят различные дозы трансплантата, далее во взрослом состоянии - ткани.
Специфическим методом является, например, подбор иммунологически совместимых пар донора и реципиента.
ЦВЕТНАЯ ВКЛЕЙКА
Рис. 5-1. Синдром Марфана (фенотип пробанда И., из архива генетической клиники НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН). Основные диагностические признаки: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты, черепно-лицевые дизморфии: долихоцефалия, узкое лицо
Рис. 5-5. Мукополисахаридоз, тип I (фенотип пробанда И., из архива генетической клиники НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН). Основные диагностические признаки: грубые черты лица: макро- и скафоцефалия, гипертелоризм, запавшая переносица, увеличение губ. Короткая шея, воронкообразная грудная клетка. Тугоподвижность суставов коленных, локтевых. Задержка роста, умственная отсталость
Рис. 10-11. Экссудативная реакция в воспаленной коже при пеллагре
Рис. 10-16. Скопление мононуклеаров в ткани мозга при воспалении
Рис.13-12. Гигантская многоядерная клетка инородных тел в полимерном матриксе. Окраска гематоксилином-эозином, ув. 600
