В 1915 г. японские ученые Ямагива и Ишикава индуцировали небольшие опухоли, нанося каменноугольную смолу на кожу ушей кролика, впервые доказав таким образом возможность новообразования при действии химического вещества.
Наиболее распространенной классификацией химических канцерогенных веществ в настоящее время является разделение их на классы в соответствии с химическим строением: 1) полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) и гетероциклические соединения; 2) ароматические азосоединения; 3) ароматические аминосоединения; 4) нитрозосоединения и нитрамины; 5) металлы, металлоиды и неорганические соли. Канцерогенными свойствами могут обладать и другие химические вещества.
Принято по происхождению выделять антропогенные канцерогены, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью человека.
Химические канцерогены могут быть также подразделены на три группы в зависимости от характера действия на организм:
1) вещества, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации (бенз(а)пирен и другие ПАУ);
2) вещества отдаленного, преимущественно селективного действия, индуцирующие опухоли не в месте введения, а избирательно в том или ином органе (2-нафтиламин, бензидин вызывают опухоли мочевого пузыря; п-диметиламиноазобензол индуцирует опухоли печени у животных; винилхлорид вызывает развитие ангиосарком печени у человека);
3) вещества множественного действия, вызывающие опухоли различного морфологического строения в разных органах и тканях (2-ацетиламинофлуорен, 3,3-дихлорбензидин или о-толидин индуцируют опухоли молочных, сальных желез, печени и других органов у животных).
Такое разделение канцерогенных агентов условно, поскольку в зависимости от метода введения вещества в организм или вида
экспериментального животного локализация опухолей и их морфология могут меняться в зависимости от особенностей метаболизма канцерогенных веществ.
По степени канцерогенной опасности для человека бластомогенные вещества подразделяются на 4 категории:
I. Химические вещества, канцерогенность которых доказана как в опытах на животных, так и данными популяционных эпидемиологических исследований.
II. Химические вещества с доказанной сильной канцерогенностью в опытах на нескольких видах животных при различных путях введения. Несмотря на отсутствие данных о канцерогенности для человека, их следует считать потенциально опасными для него и принимать такие же строгие меры профилактики, как и в отношении соединений первой категории.
III. Химические вещества со слабой канцерогенной активностью, вызывающие опухоли у животных в 20-30% случаев в поздние сроки опыта, преимущественно к концу жизни.
IV. Химические вещества с «сомнительной» канцерогенной активностью. В эту категорию включаются химические соединения, канцерогенная активность которых не всегда четко выявляется в эксперименте.
Более конкретная классификация канцерогенных веществ, основанная на анализе эпидемиологических и экспериментальных данных 585 химических веществ, групп соединений или технологических процессов, была разработана МАИР в 1982 г. Предложенное в этой классификации подразделение всех изученных на канцерогенность соединений имеет большое практическое значение, так как позволяет оценить действительную опасность химических веществ для человека и установить приоритетность в проведении профилактических мероприятий.
Наибольшей канцерогенной активностью обладают ПАУ (7,12- диметилбенз(а)антрацен, 20-метилхолантрен, бенз(а)пирен и др.), гетероциклические соединения (9-метил-3,4-бензакридин и 4-нитро- хинолин-N-оксид). ПАУ обнаруживаются как продукты неполного сгорания в выхлопных газах автотранспорта, в дыме доменных печей, в табачном дыме, в продуктах копчения, а также в выбросах вулканов.
Ароматические азосоединения (азокрасители) используются для окраски натуральных и синтетических тканей, для цветной печати в полиграфии, в косметике (моноазобензол, N,N`-диметил-4-
аминоазобензол). Опухоли обычно возникают не на месте введения азокрасителей, а в органах, удаленных от места аппликации (печень, мочевой пузырь).
Ароматические аминосоединения (2-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил) вызывают у животных опухоли различной локализации: мочевого пузыря, подкожной клетчатки, печени, молочных и сальных желез, кишечника. Ароматические аминосоединения применяются в различных отраслях промышленности (при синтезе органических красителей, лекарственных препаратов, инсектицидов и др.).
Нитрозосоединения и нитрамины (N-метилнитрозоуретан, метилнитрозомочевина) вызывают у животных опухоли, разнообразные по морфологическому строению и локализации. В настоящее время установлена возможность эндогенного синтеза некоторых нитрозосоединений из предшественников - вторичных и третичных аминов, алкил- и ариламидов и нитрозирующих агентов - нитритов, нитратов, окислов азота. Этот процесс осуществляется в желудочно-кишечном тракте человека при поступлении с пищей аминов и нитритов (нитратов). В связи с этим важной задачей является уменьшение содержания нитритов и нитратов (используемых в качестве консервантов) в пищевых продуктах.
Металлы, металлоиды, асбест. Известно, что ряд металлов (никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец, титан, цинк, железо) обладают канцерогенной активностью и многие из них на месте введения вызывают саркомы различного гистологического строения. Асбест и его разновидности (белый асбест - хризотил, амфибол и его разновидность - голубой асбест - крокидолит) играют значительную роль в возникновении профессионального рака у человека. Установлено, что при длительном контакте у рабочих, занятых добычей и переработкой асбеста, возникают опухоли легкого, желудочно-кишечного тракта, мезотелиомы плевры и брюшины. Бластомогенная активность асбеста зависит от размеров волокон: наиболее активны волокна длиной не менее 7-10 мкм и толщиной не более 2-3 мкм.
Природные канцерогены. В настоящее время известно более 20 канцерогенов природного происхождения - продуктов жизнедеятельности растений, в том числе низших растений - плесневых грибов. Aspergillus flavus продуцирует афлатоксины В1, В2 и G1, G2; A. nodulans и A. versicolor - стеригматоцистин. Penicillium islandicum образует лютеоскирин, циклохлоротин; P. griseofulvum -
гризеофульвин; Strepromyces hepaticus - элайомицин; Fusarium sporotrichum - фузариотоксин. Канцерогеном является также сафрол, который содержится в масле (ароматической добавке, получаемой из корицы и мускатного ореха). Из высших растений также выделены канцерогены: семейство сложноцветных Senecio содержит алкалоиды, в структуре которых выявлено пирролизидиновое ядро; основным токсическим метаболитом и конечным канцерогеном является пирроловый эфир. Папоротник-орляк (Pteridium aquilinum) при употреблении в пищу вызывает опухоли тонкой кишки и мочевого пузыря.
Эндогенные канцерогенные вещества. Могут быть причиной развития некоторых видов злокачественных новообразований в особых условиях внутренней среды, при наличии генетических, гормональных и обменных нарушений. Они могут рассматриваться как эндогенные факторы, реализующие бластомогенный потенциал непосредственно или косвенно. Подтверждением этому явились опыты по индукции опухолей у животных при подкожном введении бензольных экстрактов из ткани печени человека, погибшего от рака желудка. Было изучено действие экстрактов из желчи, легочной ткани, мочи, и во всех случаях, как правило, у животных возникали опухоли. Экстракты, выделенные из органов умерших от неопухолевых заболеваний, были малоактивны или неактивны. Установлено также, что при бластомогенезе в процессе биотрансформации триптофана в организме образуются и накапливаются некоторые промежуточные продукты ортоаминофенольной структуры: 3-оксикинуренин, 3-оксиантраниловая кислота, 2-амино- 3-оксиацетофенон. Все эти метаболиты в незначительных количествах выявляются также в моче здоровых людей, однако при некоторых новообразованиях их количество резко возрастает (например, 3-оксиантраниловая кислота при опухолях мочевого пузыря). Кроме того, у больных опухолью мочевого пузыря обнаружен извращенный обмен триптофана. В экспериментах, посвященных изучению канцерогенных свойств метаболитов триптофана, наиболее активной оказалась 3-оксиантраниловая кислота, введение которой индуцировало лейкозы и опухоли у животных. Также показано, что введение больших количеств триптофана вызывает развитие дисгормональных опухолей и что некоторые метаболиты циклической аминокислоты тирозина (параоксифенилмолочная и параоксифенилпировиноградная кислоты) обладают канцерогенными свойствами и вызывают опухоли легких, печени, мочевого
пузыря, матки, яичников, лейкозы. Клинические наблюдения свидетельствуют о повышении содержания параоксифенилмолочной кислоты у больных лейкозами и ретикулосаркомами. Все это указывает на то, что эндогенные канцерогенные метаболиты триптофана и тирозина, возможно, ответственны за развитие некоторых спонтанных опухолей у человека.
Общие закономерности действия химических канцерогенных веществ. Все химические канцерогенные соединения обладают рядом общих черт действия независимо от их структуры и физикохимических свойств. Прежде всего для канцерогенов характерен длительный латентный период действия: истинный, или биологический, и клинический латентные периоды. Опухолевая трансформация начинается не сразу после контакта канцерогена с клеткой: вначале канцерогенное вещество подвергается биотрансформации, в результате образуются канцерогенные метаболиты, которые внедряются в клетку, изменяют ее генетический аппарат, обусловливая малигнизацию. Биологический латентный период - это время от образования в организме канцерогенного метаболита до начала неконтролируемого роста. Клинический латентный период более длителен и исчисляется от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли, причем начало контакта с канцерогеном может быть четко определено, а время клинического обнаружения опухоли - широко варьировать.
Длительность латентного периода может значительно колебаться. Так, при контакте с мышьяком опухоли кожи могут развиться спустя 30-40 лет, профессиональные опухоли мочевого пузыря у рабочих, контактирующих с 2-нафтиламином или бензидином, - в сроки от 3 до 30 лет. Длительность латентного периода зависит от канцерогенной активности веществ, интенсивности и продолжительности контакта организма с канцерогенным агентом. Проявление онкогенной активности канцерогена зависит от вида животного, его генетических особенностей, пола, возраста, коканцерогенных модифицирующих влияний. Канцерогенная активность вещества определяется скоростью и интенсивностью метаболических превращений и соответственно количеством образующихся конечных канцерогенных метаболитов, а также дозой вводимого канцерогена. Кроме того, немаловажное значение могут иметь промоторы канцерогенеза.
Одной из важных особенностей действия канцерогенов считается зависимость доза-время-эффект. Выявлена корреляция
между дозой (суммарной и разовой), латентным периодом и частотой возникновения опухолей. При этом чем выше разовая доза, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. У сильных канцерогенов отмечается более короткий латентный период.
Для большинства химических канцерогенов показано, что конечный эффект зависит не столько от разовой, сколько от суммарной дозы. Разовая доза определяет время, необходимое для индукции опухоли. При дроблении дозы для получения того же самого конечного эффекта необходимо более длительное введение канцерогена, в этих случаях «время восполняет дозу».
