К этой группе болезней относятся злокачественные новообразования, некоторые аутоаллергические заболевания и врожденные пороки развития. Показано значение соматических мутаций в механизмах старения.
Злокачественные новообразования были первой группой болезней, при которых постулировались многостадийность и необходимость ряда мутационных событий для возникновения злокачественной клетки. Классическим примером может служить ретинобластома - злокачественное офтальмологическое заболевание, развивающееся у детей. Двусторонние случаи ретинобластомы часто прослеживаются в родословных как доминантный признак. Большинство же односторонних опухолей - это спорадические случаи.
Длительное время такую закономерность трудно было объяснить с точки зрения классических менделевских правил наследования. Поэтому была предложена двухударная гипотеза возникновения ретинобластомы, которая и подтвердилась. Процесс развития опухоли представляется сейчас следующим образом. Заболевание обусловлено мутацией в гене ретинобластомы (13-я хромосома), который относится к группе генов - супрессоров опухолевого роста. Эти гены обладают рецессивным свойством, следовательно, для развития опухоли необходимо иметь мутации этого локуса в обеих гомологичных хромосомах.
В случае двусторонней ретинобластомы мутация в одном локусе наследуется от родителя, т.е. она имеется во всех клетках. Эта мутация сама по себе не является причиной ретинобластомы, хотя гетерозиготными по данной мутации оказываются все ретинальные клетки. Пока идентичный участок (локус) 13-й хромосомы, унаследованный от другого родителя, функционирует нормально, опухоль не образуется. Как только в гомологичном участке хромосомы одной из ретинальных клеток происходит мутация, пораженными оказываются оба аллельных локуса. Это приводит к развитию ретинобластомы. Таким образом, в данном случае, когда наследуется одна мутация, фенотипически она никак не проявляется в ретинальных клетках до появления мутации в гомологичной хромосоме. Вероятность возникновения соматической мутации того же локуса в одной из множества ретинальных клеток весьма высока - до 90%, поэтому ретинобластома развивается в обоих глазах.
Следовательно, становление наследственной формы болезни происходит в два этапа. На первом этапе мутация передается через половую клетку. На втором этапе клетка пополняется таким же изменением в гомологичной хромосоме в клетках сетчатки. Для возникновения спорадических случаев ретинобластомы необходимы также две мутации. Обе они должны возникнуть в соматических (ретинальных) клетках. Поскольку совпадение двух мутационных событий для одного и того же локуса - явление редкое, то маловероятно, что это случится в сетчатках обоих глаз. Вот почему спорадические случаи - это опухоли одного глаза.
Другая форма злокачественного новообразования, в развитии которой доказана роль последовательных генетических событий (мутаций, потери гетерозиготности) в соматических клетках, - колоректальный рак. Стадии превращения нормальной клетки в злокачественную и мутационные события в клетках, сопровождающие процесс развития колоректального рака, представлены на рис. 5-10.
Известна роль приобретенных в ходе индивидуального развития соматических мутаций в проявлении и клиническом полиморфизме унаследованных мутаций при ряде наследственных болезней и врожденных пороков развития. Подобная ситуация предполагает развитие патологии в два этапа: первично возникшая мутация в гаметических клетках предрасполагает к развитию болезни, но реализуется в болезнь при возникновении мутации в другом локусе. Недавно подобное явление было показано для аутосомнодоминантной поликистозной болезни почек (ген ее локализован в
Рис. 5-10. Предполагаемая последовательность генетических событий в генезе колоректального рака
16-й хромосоме). Эта болезнь характеризуется образованием кист в почках, увеличением их размера, артериальной гипертензией и развитием почечной недостаточности. У некоторых больных развиваются кисты в других органах. У носителей унаследованной аутосомно-доминантной мутации гена PKD1 образуются изолированные очаговые кисты в почках. Но если дополнительно приобретается мутация в нормальном аллеле PKD1 (она тестировалась в кистозной ткани) или в рядом расположенном (сцепленном) гене TSC2 (ген туберозного склероза), то клиника кистозной болезни утяжеляется - множественные кисты формируются в печени, развиваются церебральные аневризмы. Такие же закономерности описаны при других наследственных болезнях (костная фиброзная дисплазия Олбрайта, синдром Клипе-ля-Тренове-Вебера, синдром Штурге-Вебера).
Старение, как об этом свидетельствуют многочисленные исследования, сопряжено с накоплением мутаций в соматических клетках. В последнее время в связи с успешным изучением митохондриального генома выдвинута гипотеза о том, что спонтанное возникновение и накопление мутаций в митохондриях с последующим цитоплазматическим распределением мутантных генов приводит к появлению клеток с различными биоэнергетическими свойствами и является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.
Высказывается суждение и о том, что в качестве одной из причин возникновения аутоаллергических болезней могут быть соматические мутации. В целом следует признать, что, по-видимому, роль соматических мутаций в возникновении, а особенно в клиническом полиморфизме многих болезней более значима, чем ожидалось.
