Феноменология проявления генов

Знание феноменологии проявления генов позволяет сформулировать представления о способах взаимосвязи между генами и признаками, которые составляют содержание «генетической физиологии развития». Об этом впервые было заявлено в 1930-е гг. отечественным генетиком Н.В. Тимофеевым-Ресовским, который к общим феноменам проявления генов относил: доминантность и рецессивность, гетерогенные гены (генокопии), полифенные (плейотропные) гены и феномены вариабельности проявления генов (пенетрантность, экспрессивность, поле действия гена). Позднее, спустя сорокалетие, известный американский генетик В.А. Маккьюсик сформулировал так называемые принципы клинической генетики, к которым наряду с явлениями доминантности и рецессивности отнес три главных - плейотропизм, клинический полиморфизм, генетическую гетерогенность.

В отношении феноменов доминантности и рецессивности следует иметь в виду три основных момента. Во-первых, они определяют свойства фенотипов, а не гена или аллеля. Во-вторых, представляют собой условные (эмпирические) термины, не предполагающие фундаментальных различий в генетических механизмах. Наконец, доминантность и рецессивность определяются чувствительностью методов, используемых для исследования фенотипа, а по мере приближения к первичному эффекту гена вообще теряют свою значимость. Примером последнего могут служить генетические компаунды, известные для некоторых наследственных болезней (гемоглобинопатии, муковисцидоз, мукополисахаридоз Гурлера- Шейе). Суть этого явления заключается в следующем: при использовании тонких методов биохимического анализа в таких случаях обнаруживается, что аллели одного гена нередко различаются, т.е. больные рецессивными заболеваниями являются не гомозиготами, а гетерозиготами, «состоящими» из двух мутаций одного и того же гена (составные гетерозиготы, или компаунды).

Под плейотропностью («плейотропизм») понимают влияние одного гена на развитие двух и более фенотипических признаков, т.е. одна мутация, приводящая к изменению активности фермента или структуры белка, важных для функционирования многих тканей разных органов индивида, определяет множественные эффекты. Иллюстрацией плейотропного действия мутаций может служить мутация гена фосфофруктокиназы (PFK). Данная мутация определяет недостаточность фермента PFK, что приводит к умеренной несфероцитарной гемолитической анемии средней тяжести, желтухе, увеличению селезенки. Эти фенотипические изменения объясняются сокращением времени жизни эритроцитов. Проявление этого дефекта ограничено только эритроцитами, так как у таких больных сохраняется нормальная активность фермента PFK в лейкоцитах, тромбоцитах и скелетных мышцах. Другой пример - мутация в гене фибриллина, локализованном в 15q21.1 (синдром Марфана), которая определяет чрезвычайно яркий многосимптомный фенотип: высокий рост, арахнодактилия, гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты (рис. 5-1, см. цв. вклейку).

Клинический полиморфизм наследственных болезней проявляется в различии у индивидов времени начала болезни, в динамике появления симптомов, в их спектре, сочетании и степени выраженности, в течении болезни и ее исходе. Клиническая картина конкретной моногенной наследственной болезни может варьировать не только у индивидов из разных семей, но и у членов одной семьи, в которой разные больные имеют идентичный по происхождению патологический ген. Генетической причиной полиморфизма может быть явление взаимодействия главного гена и генов модификаторов (эпистаз - межаллельное взаимодействие генов, особенности инактивации и дозовая компенсация Х-хромосомы, цитоплазматический геном), с другой стороны - это могут быть и факторы внешней среды, в которых осуществляется развитие индивида. Рисунок 5-2 иллюстрирует влияние названных двух групп факторов (генетических и внешнесредовых) на фенотипы моногенных болезней. Так, фенилкетонурия в пространстве двух обозначенных координат занимает срединное положение, отражая заметное влияние средовых и случайных факторов, а также эффектов других генов на клинические проявления болезней. В то же время для болезни Тея-Сакса (относится к группе лизосомальных болезней накопления) влияние этих факторов менее выражено, а в

Рис. 5-2. Потенциальное влияние генотипических (G) и негенетических (E) факторов на фенотип некоторых моногенных болезней (по Ч. Скрайверу и Уотерсу)

клинических проявлениях недостаточности Г-6-ФДГ преобладающим модифицирующим фактором является внешняя среда.

С.Н. Давиденков (1925) был одним из первых, обративших внимание на важность явления генетической гетерогенности наследственных болезней: «...один и тот же фенотип может быть реализован различными генными комбинациями». К настоящему времени доказано, что сходное или идентичное фенотипическое проявление болезни часто обусловлено несколькими разными мутациями. Генетическая гетерогенность (генокопии) может определяться мутациями разных генов (межлокусная гетерогенность) или множественным аллелизмом отдельного конкретного гена (внутрилокусная гетерогенность). Так, межлокусная гетерогенность известна для наследственных форм эпилепсии - около 20 генов, в том числе митохондриальные (табл. 5-1), для врожденных хондродисплазий - более 10 разных генов.

Таблица 5-1. Гены эпилепсии человека (по Г. Эллену и соавт.)

Примером внутрилокусной генетической гетерогенности могут быть разные мутации в гене дистрофина: одни из них ведут к миопатии Дюшенна, другие - к миопатии Беккера, являющимся, как известно, разными клиническими формами в ряду нервномышечных заболеваний.

Наряду с генокопиями, хотя и редко, могут встречаться фенокопии генных болезней. Это те случаи, при которых повреждающие внешние факторы, действующие, как правило, внутриутробно, вызывают болезнь, сходную по клинической картине с наследственной. Противоположное состояние, когда при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, диета и т.п.) болезнь не развивается, называют нормокопированием. Понятия о гено- и фенокопиях помогают врачу поставить правильный диагноз, а также более точно определить возможность возникновения заболевания и вероятность рождения больного ребенка. Понимание принципов нормокопирования дает врачу возможность вторичной профилактики наследственных болезней, а в каждом конкретном случае - предупредить развитие болезни у ребенка, унаследовавшего патологический ген.

К феноменам вариабельности проявления генов относятся пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность - это вероятность фенотипических проявлений патологического гена, способность гена реализоваться в признак. Она показывает, какой процент носителей патологического гена обнаруживает патологический фенотип. При 100% пенетрантности у всех людей, получивших патологический ген, разовьется заболевание, т.е. число носителей этого гена будет равным количеству больных. При слабой пенетрантности число носителей патологического гена будет превышать количество больных. Однако клинически здоровый носитель патологического гена может передать его своим потомкам. Так возникают «перескоки» заболеваний через поколение, например, при синдроме Марфана родители могут быть больны, дети фенотипически здоровы, внуки больны. Неполная пенетрантность определяется генотипическим окружением гена, т.е. человек может быть носителем патологического гена, но ген может не проявляться за счет модифицирующего влияния на него других генов генотипа.

Экспрессивность - это степень выраженности патологического гена. Например, при шестипалости шестой палец может быть коротким - наблюдается слабое проявление унаследованного признака.