Патологии
В основе возникновения наследственных заболеваний, как правило, лежат мутации.
Мутации - это изменения генома, которые приводят к увеличению или уменьшению количества генетического материала, к изменению нуклеотидов и их последовательности. Организмы с такими изменениями называют мутантами. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.
По этиологии различают спонтанные и индуцированные мутации. Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды. Причиной таких мутаций может являться естественный фон радиации - космическое излучение, излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада). В этот перечень входят эндогенные химические мутагены, которые образуются в организме в процессе обмена веществ - перекиси и свободные радикалы (аутомутагены). Значительную роль в возникновении спонтанных мутаций играет возраст. У мужчин с возрастом в половых клетках накапливаются генные мутации. У женщин зависимость частоты
генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства. Индуцированные мутации - это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.
• Физические мутагены. На первом месте среди физических мутагенов находятся ионизирующая радиация и УФ-излучение. Особенность ионизирующего излучения состоит в том, что оно может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения.
• Химические мутагены. К этой группе относят кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма, который содержит бензпирен. Конденсат дыма и поверхностная корочка, образующиеся при обжаривании рыбы и говядины, содержат пиролизаты триптофана, которые являются химическими мутагенами. Особенность химических мутагенов состоит в том, что их действие зависит от дозы и стадии клеточного цикла. Чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект. При этом наиболее чувствительна к действию мутагенов стадия синтеза ДНК (S-фаза).
• Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У беременных вирусные инфекции могут провоцировать возникновение мутаций у плода, что приводит к спонтанным абортам.
Мутации по типу клеток, в которых возникла мутация, делят на соматические и половые. Соматические мутации возникают в соматической клетке, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы. По наследству не передаются. Мутантными будет часть клеток организма. В этом случае говорят о мозаицизме (неполной форме болезни). Половые мутации (генеративные мутации) возникают в половой клетке, их последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний. В этом случае мутантными будут все клетки потомства. Возникает полная форма болезни.
В зависимости от размеров повреждения генетического материала мутации делятся на геномные (численные хромосомные аберрации), хромосомные (структурные хромосомные аберрации), генные (изменения в отдельных генах).
Геномные мутации возникают при нарушении расхождения хромосом в мейозе и при нарушении оплодотворения. Выделяют два вида геномных мутаций - полиплоидия и анэуплоидия. Полиплоидия - кратное гаплоидному набору увеличение общего числа хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n хромосом, половые клетки - гаплоидные. Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n - триплоид, 4n - тетраплоид и т.д. Триплоид может возникнуть при нарушении оплодотворения в случаях: дигении - оплодотворение диплоидной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом, диандрии - оплодотворение гаплоидной яйцеклетки диплоидным сперматозоидом, диспермии - оплодотворение гаплоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами. У человека полиплоидия диагностируется только у абортусов, плод с такой патологией нежизнеспособен. Анеуплоидия - уменьшение или увеличение числа отдельных хромосом (моносомия - присутствует одна хромосома в паре хромосом, трисомия - три хромосомы одной пары хромосом, тетрасомия - четыре хромосомы одной пары хромосом, пентасомия - пять хромосом одной пары хромосом и т.д.). Анэуплоидия - наиболее распространенная патология среди хромосомных болезней.
Хромосомные мутации проявляются изменениями структуры хромосом. К видам структурных хромосомных перестроек относятся: делеция - выпадение участка хромосомы, транслокация - обмен сегментами между негомологичными хромосомами, инверсия - поворот участка хромосомы на 180°, дупликация - удвоение отдельных участков хромосом и т.д. Эти хромосомные мутации не наследуются, передача потомству возможна только в случае сбалансированной транслокации.
Сбалансированная транслокация - это реципрокная (взаимная) транслокация без потери участков вовлеченных в нее хромосом, следовательно, нет патологических эффектов у носителя, индивид фенотипически здоров. Наиболее частый пример сбалансированной транслокации - робертсоновское слияние двух акроцентрических хромосом. Транслокация между двумя акроцентрическими хромосомами с потерей их коротких плеч приводит
к образованию одной метацентрической хромосомы вместо двух акроцентрических. Формально их носители имеют моносомию по коротким плечам двух акроцентрических хромосом. Однако они являются здоровыми, потому что потеря коротких плеч двух акроцентрических хромосом компенсируется работой таких же генов в остальных 8 акроцентрических хромосомах. Клиническая картина простых и транслокационных форм трисомий по акроцентрическим хромосомам одинакова.
Несбалансированные гаметы могут быть, например, с частичной дисомией, нуллисомией и т.д. Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней.
Генные (или точечные) мутации определяются изменениями в структуре гена. Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка. Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК. По характеру влияния мутантного гена на формирование признака различают доминантные мутации - мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии и рецессивные мутации - мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии.
По исходу различают летальные и нелетальные мутации. Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Результатом действия патологической мутации в онтогенезе (фенотипический эффект) может быть прежде всего летальность на ранних стадиях развития зародыша - до имплантации. Механизмы такой летальности еще не выяснены, но наличие ее у человека не вызывает сомнений. Проявляется это в виде несостоявшегося зачатия (имплантации) у фертильных женщин при нормальной половой жизни. У молодых женщин зачатие наступает в среднем через 3 месяца регулярной половой жизни без контрацепции. Из несостоявшихся зачатий примерно половина обусловлена гибелью зиготы по генетическим причинам (генные, хромосомные и геномные мутации).
Динамические мутации (или мутации экспансии) у человека были открыты в начале 1990-х гг. Этот тип мутаций не встречается у животных, заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части
гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии, являются повторы цитозин-гуанингуанин и цитозин-аденин-гуанин. Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).
