Технологические свойства порошкообразных лекарственных препаратов

Технологические свойства порошкообразных лекарственных препара­тов зависят от физико-химических свойств последних.

Фракционный состав. Лекарственные препараты, как химико-фарма­цевтические, так и порошки растительного происхождения, имеют раз­личную степень дисперсности. Знание их фракционного состава помо­гает подбору оптимальных условий таблетирования.

Определение фракционного (гранулометрического) состава проводят путем просеивания 100 г вещества через стандартный набор сит, состо­ящий из 4 сит с отверстиями диаметром 0,7; 0,3; 0,2 и 0,1 мм. Набор герметично закрыт кожухом. Просеивание проводят на виброустановке с числом колебаний 340—360 в минуту в течение 5 мин. Результаты — средние из 3—5 определений.

Лекарственные препараты различаются между собой не только по размерам кристаллов (например, амидопирин почти целиком состоит из кристаллов размером от 0,2 до 0,3 мм, а у натрия хлорида свыше 70% кристаллов размером более 0,7 мм), но их разнородностью. Обыч­но порошкообразная масса состоит из 2—3 фракций, но может быть и из 4 размерностей. Как абсолютный размер частиц, так и фракцион­ный состав порошкообразной массы для одного и того же препарата непостоянен и варьирует даже в пределах одного и того же химико-фармацевтического производства. В связи с этим необходимо прове­рить каждую серию препарата.

Пористость порошкообразной массы. В свободно насыпанной массе порошкообразных лекарственных препаратов частицы соприкасаются между собой только отдельными участками своей поверхности. Участки соприкосновения, называемые контактными, занимают малую долю их суммарной поверхности. Пустоты (поры) в порошке могут занимать 50—80% объема. Пористость порошкообразной массы зависит от раз­мера частиц и их формы. Чем меньше плотность укладки, тем больше пористость массы и тем больше ее объем, требующий большего объема матрицы.

Насыпная масса (по старой терминологии — насыпной вес)—масса единицы объема свободно насыпанного порошкообразного препарата в килограммах на кубический метр. Она зависит от плотности порошка, пористости и влажности порошка.

Определение насыпной массы порошка проводят методом свободного его насыпания с условным уплотнением. Для этого в мерный цилиндр малыми порциями при легком постукивании по стенке цилиндра насы­пают исследуемый порошок до постоянного объема до тех пор, пока визуально уменьшение объема не определяется. Затем порошок взве­шивают. Частное от деления массы на объем является насыпной мас­сой. Например, масса амидопирина в объеме 50 см³ оказалась равной

22* 339

29 г. Следовательно, насыпная масса 29 г: 50 см³ = 0,58 г/см^:! (или 580 кг/м^!). Определение насыпной массы можно проводить также пу­тем насыпания порошка непосредственно в матрицу, объем которой из­вестен.

Нескольку в таблеточных машинах дозирование происходит по объ­ему, очень важно знать насыпную массу таблетируемых препаратов. Зная насыпную массу и плотность порошкообразного препарата, можно рассчитать его пористость (77) в процентах по формуле:

1 —К_н

П= -100.

d

где Ки — насыпная масса в (кг/м³); d —плотность (в кг/м³).

Относительная плотность. По показателям насыпной массы и плот­ности рассчитывается также относительная плотность (т) в процентах:

т = -^-.100.

Относительная плотность характеризует долю пространства, занимае­мого материалом порошка. Она выражается в процентах и представля­ет собой отношение фактической плотности порошка (насыпная масса) к плотности компактного материала (истинная плотность). Порошки с анизодиаметрическими частицами укладывают более рыхло (т=12— 40%), чем порошки с изодиаметрическими частицами (т>40%). При рыхлой укладке увеличивается пористость системы. Пористость являет­ся величиной, обратной относительной плотности, и связана с ней про­стой арифметической зависимостью: /7 = 100 —т.

Коэффициент уплотнения (сжатия). Насыпная масса, пористость, от­носительная плотность — объемные характеристики порошковидного препарата, свидетельствующие о его способности к сжатию. Такой ха­рактеристикой является коэффициент уплотнения (сжатия), которым называется отношение высоты порошка в матрице (Hi) к высоте таб­летки (Н₂).

н,

__ !_

еж — ^ ■

Определение проводят в матрице, высота и диаметр которой извест­ны. Поскольку таблетка в поперечном направлении ограничена стенка­ми матрицы, при прессовании будет изменяться высота. Величина дав­ления должна быть определенной. Например, при давлении 120 МН/м² 7<_сж может быть: у амидопирина — 2, у глюкозы — 3, у сальсолидина гидрохлорида — 4, у рутина — 5,2. Это означает, что при расчетной вы­соте таблетки, предположим 4 мм, глубина матрицы должна быть в 2; 3; 4; 5,2 (соответственно) раза больше.

На способность порошковидных препаратов к сжатию оказывают вли­яние форма частиц, способность последних к перемещению и деформа­ции под влиянием давления. Коэффициент уплотнения является суще­ственным технологическим фактором; в частности, чем он больше, тем больше времени тратится на прессование. При этом расходуется боль­ше усилий и на выталкивание таблетки из глубины матричного капала.

Текучесть (сыпучесть, подвижность) таблетируемых масс. Должная подвижность порошкообразных препаратов — основное условие равно­мерного заполнения матричного отверстия. Разные препараты облада­ют разной текучестью (сыпучестью). Степень сыпучести порошков за­висит от: 1) дисперсности порошка; 2) формы его частиц; 3) электриче­ских явлений вследствие электризации частиц порошка трением (воз­никающим между контактными поверхностями при скольжении), что вызывает прилипание частиц к стенкам воронки и друг к другу; 4) влажности препарата.

Поскольку только немногие натуральные вещества обладают должной текучестью, определение этого технологического параметра проводят обычно с гранулятами этих веществ.

Навеску гранулята 100 г засыпают в сухую чистую стеклянную во­ронку с углом конуса 60°, с носиком, срезанным под прямым углом на расстоянии 3 мм от конца конуса воронки. Воронку устанавливают на штативе с электровибратором (100 колебаний в секунду), снизу под­ставляют цилиндр, открывают выходное отверстие воронки, одновре­менно пускают в ход секундомер и отмечают время, за которое вытечет весь порошок. Проводят 10 определений. Среднюю величину, выражен­ную в граммах в секунду, считают текучестью данного гранулята. Оче­видно, что чем выше величина, тем лучшей сыпучестью обладает данное вещество.

Можно пользоваться коэффициентом текучести, который рассчитыва­ют но формуле:

где t — среднее время вытекания порошка (с); г — радиус отверстия во­ронки (мм); 2,8 — постоянная величина; т — навеска порошка (г).

Прессуемость порошков. Прессуемость порошков — это способность его частиц к когезии под давлением, к образованию прочных структу­рированных систем. От степени проявлений этой способности зависит прочность таблетки после снятия давления. Прессуемость может быть выражена в абсолютных величинах через прочность таблетки в кило­граммах па квадратный сантиметр или через коэффициент прессусмо-сти.

Коэффициентом прессуемости (Кп_Р) называется отношение массы таблетки (Р) к ее высоте (Н).

Кпр = ~ff ■

Этот коэффициент определяют в матрице диаметром 9 мм для на­весок 0,3 г и 11 мм — для 0,5 г на гидравлическом прессе 120 МН/м² (1200 кг/см²). Перед заполнением матрицы веществом пуансоны и внут­реннюю стенку матрицы протирают ватным тампоном, увлажненным раствором стеариновой кислоты в ацетоне, и высушивают.

В случае выражения прессуемости через прочность таблетки послед­нюю определяют на приборе ХНИХФИ или другом равнозначном при­боре в килограммах нагрузки. По значению коэффициента прессуемо­сти можно прогнозировать диаметр матрицы с целью обеспечения соот­ношения между диаметром и высотой таблетки.

Сила выталкивания таблеток из матрицы. Для выталкивания запрес­сованной таблетки из матрицы требуется затратить силу, чтобы преодо­леть трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стен­кой матрицы. С учетом величины силы выталкивания прогнозируют добавки антифрикционных (скользящих или смазывающих) веществ.

Таблетку прессуют при давлении 1200 кг/см² (120 МН/м²); боковая поверхность таблетки 1 см². Выталкивающее усилие (нижним пуансо­ном) регистрируется на манометре. Количество порошка (Р), необходи­мое для получения таблетки с боковой поверхностью 1 см², рассчиты­вают по формуле:

r.S-d

р ₌ ____ _f

где г — радиус таблетки (см); S — боковая поверхность таблетки (1 см²); d — плотность вещества.

Современные представления о природе связи в таблетках (механизм таблетирования)

Прессование, или таблетирование, лекарственных веществ представ­ляет собой очень сложный процесс. Теоретические основы этого про­цесса разработаны еще недостаточно. Над их разработкой трудятся не только ученые-фармацевты, но и специалисты смежных областей про­мышленности, поскольку таблетирование порошкообразных веществ давно вышло за пределы фармации (в угольной промышленности — бри­кетирование углей, в химической — таблетирование красок и других продуктов, в пищевой — таблетирование концентратов и т. д.).

Как известно, порошкообразные лекарственные вещества являются грубодисперсными системами и состоят из частиц различных форм и размеров. При таблстировании этот слабый структурный материал в результате оказанного на него давления уплотняется и упрочняется, превращаясь в связнодисперсную систему с определенными физико-ме­ханическими свойствами.

Механическая теория таблетирования. Одно время считали, что связь между частицами в таблетке является чисто механической, обусловлен­ной площадью контактирующих поверхностей, а также взаимным пере­плетением и зацеплением поверхностных выступов и неровностей ча­стиц. В результате приложенного давления частицы сдвигаются, сколь­зят по отношению друг к другу и вступают в более тесный контакт. При этом изодиаметрические частицы скользят легче, чем шероховатые и аиизоднаметрические, зато последние создают большое количество за­цеплений и поэтому придают таблетке большую прочность.

К механической теории структурообразавания таблеток примыкает «теория спекания». Она приложима только к веществам с невысокой точкой плавления, в которых под влиянием давления при сближении частиц происходит не только их зацепление, но и спаивание (под влия­нием разогревания таблетируемой массы) в отдельных точках сопри­косновения.

Однако механический контакт сцепления нельзя рассматривать в ка­честве универсального средства. Оказалось, что на поведение частиц под давлением влияют также физико-химические свойства таблетируе-мых лекарственных веществ и те явления, которые возникают на по­верхности их частиц при прессовании.

Капиллярно-коллоидная теория. Механическая теория контактного сцепления дополняется предложенными в разное время капиллярной и коллоидной теориями. Поскольку они близки в толковании механизма прессования, мы объединили их.

Сущность капиллярно-коллоидной теории состоит в том, что таблети-руемая масса рассматривается как пронизанная многочисленными по­рами или капиллярами, заполненными водой (остаточная влажность). Количество и величина капилляров зависят от таблетируемого мате­риала. При прессовании капилляры деформируются и выжатая из них вода тонкой пленкой покрывает поверхность частиц или гранул, кри­сталлов, способствуя их взаимному скольжению и тесному соприкосно­вению (поверхностно-активная смазка). Под действием развивающихся при этом межмолекулярных (ван-дер-ваальсовых) сил частицы сцеп­ляются между собой. Действие межмолекулярных сил зависит от тол­щины слоя жидкости: чем он тоньше, тем интенсивнее сцепление между частицами, при более толстом слое воды ван-дер-ваальсовы силы моле­кулярного притяжения ослаблены. При снятии давления капилляры массы по закону капиллярного всасывания стремятся поглотить выжа­тую воду. Однако это невозможно по той причине, что в капиллярных системах с радиусом 10~⁶ (таковые имеют место в таблетках) под вли-

янием высокой всасывающей силы (по II. А. Ребиндеру, до 150 кг/см²) создается вакуум, приводящий к сжатию капилляров. В итоге вода ос­тается на поверхности частиц адсорбированной в виде тонких пленок, что в свою очередь способствует возрастанию сил сцепления между ча­стицами.

Электростатическая теория таблетирования. Имеет обоснование так­же трактовка сцепления частиц порошкообразных лекарственных пре­паратов с точки зрения электростатических сил. Исследования показы­вают, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо направлении происходят их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. На границе возникает контактная разность потенциалов, с повышением которой увеличиваются силы сцепления (адгезии). По данным Е. Е. Борзунова, на некоторых таблетках поверхностный заряд достигает 20 В. Таким образом, процесс таблетирования необходимо рассматривать с позиций всех перечисленных представлений. Иначе говоря, характер соединения частиц в таблетке основывается на комплексном взаимодействии моле­кулярных (ван-дер-ваальсовых), капиллярных и электрических сил между контактирующими поверхностями, а также на их механическом заклинивающем сцеплении под давлением в условиях оптимального влагосодержания.

Такой подход позволяет одновременно установить причины (техноло­гического порядка, а также в конструкции машин), от которых зависят основные свойства таблеток — точность дозирования, механическая прочность и распадаемость таблеток.