Пуриновые (аденин, гуанин) и пиримидиновые (цитозин, урацил и тимин) основания входят в состав нуклеиновых кислот — РНК и ДНК. Нарушение их обмена приводит к повышению уровня мочевой кислоты и наблюдается при различных заболеваниях почек, лейкозах, но особенно отчетливо при подагре, известной еще со времен Гиппократа.
Подагра (podagra; греч. капкан, ломота, слабость в ногах; подагра от podos — нога, стопа + agra — захват, приступ) — хроническое заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов. Оно характеризуется отложением солей мочевой кислоты в тканях с развитием в них вначале воспалительных, а затем деструктивно-склеротических изменений. Проявляется, главным образом, рецидивирующим артритом, образованием подкожных узелков, симптомами мочекаменной болезни. В настоящее время термином «подагра» обозначают группу заболеваний, проявляющихся:
1) гиперурикемией;
2) повторными приступами острого артрита, при котором в лейкоцитах из синовиальной жидкости обнаруживаются кристаллы урата натрия;
3) большими отложениями урата натрия чаще всего в суставах конечностей и вокруг них, что нередко сопровождается деформацией суставов и тяжелой хромотой;
4) повреждением почек, включая интерстициальные ткани и кровеносные сосуды;
5) образованием камней из мочевой кислоты.
Указанные симптомы могут встречаться как порознь, так и в различных сочетаниях. Подагру относят к мультифакториальным заболеваниям. В силу того, что две специфические причины подагры (недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы и гиперактивность 5-фосфорибозил-1-пирофосфатсинтетазы) сцеплены с Х-хромосомой, то подагра — это болезнь пожилых мужчин; на долю женщин приходится до 5% случаев заболевания. Дети и подростки болеют редко. Пик заболеваемости приходится на пятое десятилетие жизни. В целом подагрой страдает от 0,13 до 0,37% от общего числа популяции.
Итак, обязательным симптомом подагры является гиперурикемия. Об абсолютном увеличении уровня уратов в сыворотке говорят в том случае, когда их концентрация превышает предел растворимости урата натрия в сыворотке. Для уратов этот предел состав ляет 60 мг/л у женщин и 70 мг/л у мужчин. Концентрация урат в сыворотке более 70 мг/л (эффект перенасыщения сыворотки ура-том) увеличивает риск подагрического артрита и нефролитиаза. На уровень урата влияет пол, возраст (очевидно, через влияние на почечный клиренс урата эстрогенов и андрогенов), масса тела, артериальное давление, уровень азота мочевины и креатинина в крови, потребление алкоголя (хроническое потребление алкоголя повышает продукцию мочевой кислоты и снижает ее экскрецию).
Гиперурикемия обнаруживается у 2—18% населения. Частота и распространенность подагры меньше, чем гиперурикемии, и составляет 0,20—0,35 на 1000 человек. Гиперурикемия — необходимое условие развития подагры. Мочевая кислота образуется при окислении пуриновых оснований. 2/3 мочевой кислоты выводится с мочой (300—600 мг/сут), а 1/3 — через желудочно-кишечный тракт, в котором она разрушается бактериями. Гиперурикемия может быть обусловлена повышенной скоростью продукции мочевой кислоты, сниженной ее секрецией почками или тем и другим. В этой связи подагру и гиперурикемию делят на метаболическую и почечную.
Метаболическая гиперурикемия и подагра обусловлена повышенной продукцией мочевой кислоты, о чем можно судить по повышенной экскреции (более 600 мг/сут) мочевой кислоты даже в условиях ограниченного приема пуринов с пищей. На долю этого типа подагры приходится менее 10% всех случаев этого заболевания.
Мочевая кислота, как известно, является конечным продуктом метаболизма пуринов. Скорость синтеза мочевой кислоты у человека определяется внутриклеточной концентрацией 5-фосфорибо-зил-1-пирофосфата (ФРПФ): при повышении уровня ФРПФ в клетке синтез мочевой кислоты усиливается, а при снижении — уменьшается.
Избыточная продукция мочевой кислоты может быть первичной и вторичной. Первичная гиперурикемия обусловлена врожденной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфера-зы или повышенной активностью ФРПФ-синтетазы и наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Вторичная гиперурикемия, обусловленная гиперпродукцией мочевой кислоты, может быть связана со многими причинами:
1) ускорением биосинтеза пуринов de novo;
2) недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы (например, при болезни накопления гликогена I типа), при которой отмечается повышенная продукция мочевой кислоты и ускоряется синтез пуринов de novo;
3) ускорением синтеза ФРПФ;
4) ускорением распада пуриновых нуклеотидов.
Последние две причины включаются при дефиците в клетке
глюкозы как источника энергии. Полагают, что у большинства больных со вторичной гиперурикемией на почве избыточной продукции мочевой кислоты основное нарушение заключается в ускорении кругооборота нуклеиновых кислот, что характерно для многих заболеваний: миелоз, лимфолейкоз, миелома, вторичная поли-цитемия, пернициозная анемия, талассемия, гемолитические анемии, инфекционный мононуклеоз, карцинома и т.д. Ускорение кругооборота нуклеиновых кислот приводит к гиперурикемии и компенсаторному повышению скорости биосинтеза пуринов de novo.
Почечная гиперурикемия и подагра обусловлена снижением экскреции мочевой кислоты почками. На ее долю приходится до 90% всех случаев подагры. Экскреция мочевой кислоты зависит от клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и секреции.
Уменьшение скорости фильтрации (1-й фактор), усиление реабсорбции в проксимальных канальцах (2-й фактор) или снижение скорости секреции (3-й фактор) мочевой кислоты снижают ее почечную экскрецию. Вполне вероятно, что у больных подагрой имеют место все три фактора.
Почечный тип гиперурикемии и подагры может быть первичным и вторичным. Первичная почечная подагра встречается у больных с патологией почек: поликистоз, свинцовая нефропатия. Вторичная почечная гиперурикемия может наблюдаться при приеме диуретиков, уменьшающих объем циркулирующей плазмы, что сопровождается снижением фильтрации мочевой кислоты, усилением ее канальцевой реабсорбции и уменьшением секреции мочевой кислоты. Ряд других лекарственных средств (аспирин в низких дозах, никотиновая кислота, пиразинамид, этанол и др.) также вызывает гиперурикемию посредством снижения экскреции мочевой кислоты, однако механизмы до сих пор не установлены.
Нефрогенный несахарный диабет, недостаточность надпочечников, уменьшая ОЦП, индуцируют гиперурикемию. Гиперурикемия может быть следствием конкурентного ингибирования секреции мочевой кислоты избытком органических кислот, которые секрети-руются аналогичными механизмами почечных канальцев, что и мочевая кислота. Избыток органических кислот наблюдается при голодании (кетоз, свободные жирные кислоты), алкогольном и диабетическом кетоацидозе, лактацидозе любого происхождения.
Гиперурикемия, характерная для гиперпара- и гипопаратирео-за, гипотиреоза, также может иметь почечную основу, но механизм ее возникновения неясен. Эволюция подагры проходит 4 стадии:
1) бессимптомная гиперурикемия,
2) острый подагрический артрит,
3) межкритический период,
4) хронические подагрические отложения в суставах.
Стадия бессимптомной гиперурикемии характеризуется повышением уровня урата в сыворотке крови, но симптомы артрита, подагрические отложения в суставах или мочекислые камни отсутствуют. У мужчин, подверженных классической подагре, гиперурикемия начинается в период полового созревания, а у женщин из группы риска — с наступлением менопаузы. Бессимптомная гиперурикемия может сохраняться в течение всей жизни. Несмотря на то, что гиперурикемия определяется практически у всех больных подагрой, лишь только у 5% лиц с гиперурикемией когда-либо развивается эта болезнь.
Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первым приступом подагрического артрита или нефролитиаза. Артрит, как правило, предшествует нефролитиазу, который развивается обычно через 20—30 лет стойкой гиперурикемии.
Следующая стадия — острый подагрический артрит. Причины, вызывающие начальную кристаллизацию урата натрия в суставе после длительного периода бессимптомной гиперурикемии, изучены не полностью, хотя известно, что отложению уратов в тканях способствует сдвиг рН в кислую сторону и нарушение обмена мукополисахаридов, поддерживающих ураты в растворенном состоянии. Постоянная гиперурикемия в конечном итоге приводит к формированию микроотложений в плоских клетках синовиальной оболочки и к накоплению урата натрия в хряще на протеоглика-нах, обладающих высоким сродством к нему. Различные причины, но чаще всего травмы, сопровождающиеся разрушением микроокружения и ускорением кругооборота протеогликанов хряща, обусловливают высвобождение кристаллов урата в синовиальную жидкость. Низкая температура в суставе, неадекватная реабсорбции воды и урата из синовиальной жидкости в полости сустава, обусловливают накопление достаточного количества кристаллов урата в нем. Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами, затем разрушают их с высвобождением лизосо-мальных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления. Острый приступ артрита провоцируется рядом моментов, в том числе:
1) фагоцитозом кристаллов лейкоцитами с быстрым высвобождением из них хемотаксических белков;
2) активацией калликреиновой системы;
3) активацией комплемента с последующим образованием хемотаксических его компонентов;
4) разрушением кристаллами уратов лизосом лейкоцитов и выделением в синовиальную жидкость лизосомных продуктов.
Если в понимании патогенеза острого подагрического артрита достигнут определенный прогресс, то многие вопросы, касающиеся спонтанного прекращения острого приступа и эффекта колхицина, еще ждут ответа.
Вначале крайне болезненный артрит затрагивает один из суставов со скудной общей симптоматикой. Позднее в процесс вовлекается несколько суставов на фоне лихорадочного состояния. Продолжительность приступов различна, но все же ограничена. Они перемежаются с бессимптомными периодами. Острый подагрический артрит — это болезнь преимущественно ног. Чем дистальнее место поражения, тем более типичны приступы. Иногда развивается подагрический бурсит, причем чаще всего в процесс вовлекаются сумки коленного и локтевого суставов. Перед первым резким приступом подагры больные могут ощущать постоянную болезненность с обострениями, но чаще первый приступ бывает неожиданным и имеет «взрывной» характер. Он, как правило, начинается в ночное время, боль в воспаленном суставе чрезвычайно сильна.
Приступ может провоцироваться травмой, приемом алкоголя и некоторых лекарственных средств, погрешностями в диете, хирургической операцией. В течение нескольких часов интенсивность достигает своего пика, отчетливо проявляются признаки прогрессиру ющего воспаления, нарастает лейкоцитоз, повышается температура тела, увеличивается СОЭ.
Приступы подагры могут продолжаться в течение одного или двух дней или нескольких недель, но они купируются, как правило, спонтанно. Последствий не остается, и выздоровление кажется полным, т.е. наступает 3-я стадия — бессимптомная фаза, называемая межкритическим периодом, в течение которого больной не предъявляет никаких жалоб. У 7% больных второго приступа вообще не наступает, а у 60% болезнь рецидивирует в течение года. Однако межкритический период может длиться даже до 10 лет и завершаться повторными приступами, каждый из которых становится все более длительным, а ремиссии все менее полными. При последующих приступах в процесс вовлекается обычно несколько суставов, сами приступы становятся более тяжелыми, более продолжительными и сопровождаются лихорадкой.
У нелеченных больных скорость продукции урата превышает скорость его элиминации. В итоге в хрящах, синовиальных оболочках, сухожилиях и мягких тканях появляются скопления кристаллов урата натрия. Подагрические отложения часто локализуются вдоль локтевой поверхности предплечья в виде выпячиваний сумки локтевого сустава, но ходу ахиллова сухожилия, в области завитка и противозавитка ушной раковины. Они могут изъязвляться и выделять беловатую вязкую жидкость, богатую кристаллами урата натрия. Подагрические отложения редко инфицируются.
У 90% больных с подагрическим артритом выявляется различная степень нарушения функции почек - нефропатия. До введения в практику гемодиализа 17-25% больных подагрой умирали от почечной недостаточности.
Различают несколько типов повреждения почечной паренхимы:
1) уратная нефропатия, обусловленная отложением кристаллов урата натрия в интерстициальную ткань почек;
2) обструктивная нефропатия, обусловленная образованием кристаллов мочевой кислоты в собирательных канальцах, почечной лоханке или мочеточниках.
Факторы, способствующие образованию отложений урата в почках, неизвестны. Нефролитиаз встречается с частотой 1-2 случая на 1000 больных подагрой. Ведущим фактором, способствующим образованию мочекислых камней, служит повышенная экскреция мочевой кислоты. Гиперурикацидурия может быть результатом первичной подагры, врожденного нарушения метаболизма пуринов, приводящего к повышению продукции мочевой кислоты, миелопро-лиферативного заболевания и других неопластических процессов.
Если экскреция мочевой кислоты с мочой превышает 1100 мг/сут, частота камнеобразования достигает 50%.
Образование мочекислых камней коррелирует также с гиперу-рикемией: при уровне мочевой кислоты 130 мг/л и выше частота камнеобразования достигает примерно 50%. Образованию мочекислых камней способствует чрезмерное закисление мочи; концентри-рованность мочи. Кристаллы мочевой кислоты могут служить ядром для образования кальциевых камней.
Принципы патогенетической профилактики и лечения больных с нарушением пуринового обмена. Поскольку острый подагрический артрит — это воспалительный процесс, то следует проводить противовоспалительное лечение, прежде всего колхицином (стабилизирует мембраны лизосом, подавляет хемотаксис и фагоцитоз, оказывает антимитотическое действие на нейтрофилы) до наступления облегчения состояния больного или появления побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (при внутривенном введении колхицина побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не возникают). К числу побочных эффектов относятся: угнетение функции костного мозга, аллопеция, недостаточность печени, психическая депрессия, судороги, восходящий паралич, угнетение дыхания. Из других противовоспалительных средств эффективны индометацин, фенилбутазон, напроксен, фенопрофен. Препараты, стимулирующие экскрецию мочевой кислоты, и аллопуринол при остром приступе подагры неэффективны. При неэффективности или противопоказаниях к колхицину и нестероидным противовоспалительным средствам прибегают к системному (внутривенно или перорально) или местному (в сустав) введению глюкокортикоидов. Это лечение особенно целесообразно при невозможности использовать стандартную лекарственную схему.
Гиперурикемия, обусловленная частичной или полной недостаточностью гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (дефицит этого фермента уменьшает расход фосфорибозилпирофосфата, который накапливается в больших, чем в норме, концентрациях, ускоряя биосинтез пуринов de novo, что обусловливает гиперпродукцию мочевой кислоты), успешно поддастся воздействию аллопури-нола — ингибитора ксантиноксидазы, которая катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту.
Для уменьшения вероятности рецидива острого приступа рекомендуется:
— ежедневный профилактический прием колхицина или индо-метацина;
—контролируемое уменьшение массы тела у больных с ожирением;
—устранение ряда провоцирующих факторов (алкоголь);
—применение антигиперурикемических препаратов с целью поддержания уровня урата в сыворотке крови ниже 70 мг/л, т.е. в той минимальной концентрации, при которой урат насыщает внеклеточную жидкость. Урикозурические препараты (пробенецид, сульфинпиразон) повышают почечную экскрецию уратов.
—ограничение потребления продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы).
Гиперурикемию можно корригировать с помощью аллопуринола, ингибирующего ксантиноксидазу, и тем самым уменьшать синтез мочевой кислоты. С целью профилактики мочекислой нефропатии прибегают к водным нагрузкам и диуретикам, ощелачиванию (гидрокарбонат натрия) мочи, чтобы мочевая кислота превращалась в растворимый урат натрия, назначению аллопуринола.
