Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов. Большинство первичных дефектов одного или нескольких компонентов системы комплемента наследуются по аутосомно-рецессивному признаку и проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов. Сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ.
Лица с дефектом С2 компонента являются восприимчивыми к заболеваниям, вызываемым инкапскулированными бактериями (например, S. Pneumoniae).
Лица с дефектом С3 компонента предрасположены к инфекциям, вызываемых пиогенными бактериями, активирующими систему комплемента через лектин-опосредованный и альтернативный пути (инкапсулированные бактерии, S. aureus и др.), а также вследствие дефекта опсонизации объекта фагоцитоза.
Лица с дефицитом конечных компонентов активации комплемента (С5- С9) а также компонентов альтернативного пути - фактора D и пропердина являются восприимчивыми к инфекциям, вызываемыми двумя видами Neisseria - N. gonorrhoeae и N. meningitidis. Лица с данной патологией очень восприимчивы к воспалению мозговых оболочек, вызываемых N. meningitidis. Это также свидетельствует о том, что наличие мембрано-атакующего комплекса является крайне важным для защиты от бактерий, находящихся вне клеток-мишеней. Подтверждением этого является факт 10 000-кратного возрастания частоты заболеваемости менингитом у лиц, имеющих генетические дефекты мембрано-атакующего комплекса.
Так как ранние компоненты системы комплемента ( C1q, C1r и C1s, C4 или C2) в норме участвуют в элиминации иммунных комплексов и клеток, подвергающихся апоптотической гибели, их дефект может обуславливать склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, проявляющихся, например, волчаночноподобным синдромом.
Наиболее тяжелые клинические проявления имеет нарушение функций комплемента, связанных с недостаточностью ингибитора C1, что приводит к наследственному ангионевротическому отеку; заболевание это передается как аутосомно-доминантный признак. Ингибитор C1 блокирует не только классический путь активации комплемента, но подавляет также активность связанных с ним элементов кининовой и плазминовой систем, а также системы свертывания крови. Развитие ангионевротического отека обусловлено накоплением пептидов С5а и СЗа, которые обладают сильным вазотропным действием и способствуют повышению проницаемости капилляров. Накопление крупных фрагментов, участвующих в каскаде реакций комплемента, нейтрализуется благодаря активной работе системы контроля комплемента.
Следует отметить, что дефект ряда компонентов комплемента не приводит к клиническим проявлениям, так как перекрывается за счет других компонентов данной системы. Например, дефект компонентов С1 и С4 не приводит к повышению восприимчивости к бактериальным инфекциям, так как система комплемента может быть также активирована по альтернативному и лектин-опосредованному путям.
Таким образом, дефекты компонентов системы комплемента сопровождаются снижением устойчивости к некоторым инфекциям (в частности, нейссериальной) и иммунокомплексной патологией с волчаночным синдромом. Прослеживается определенная избирательность во взаимоотношениях поломок генов конкретных групп факторов и типов нарушений. Например,
1) снижение резистентности к инфекции нейссериями характерно для дефектов факторов альтернативного пути комплемента, а также поздних компонентов;
2) иммунокомплексное поражение свойственно дефектам ранних факторов классического пути;
3) при дефиците СЗ сочетаются все характерные типы поражений, что отражает ключевое положение этого фактора в системе комплемента.
Обращает на себя внимание незначительность последствий нарушения литической фазы активации комплемента (снижается устойчивость только к нейссериям, причем генетические дефекты фактора С9 клинически совсем не проявляются), что, очевидно, отражает «скромное» значение соответствующего механизма в иммунной защите.
5. Иммунодефициты связанные с дефицитом фагоцитарной функции
А. Первичные
Большинство отклонений в этой группе заболеваний обусловлено ослаблением способности распознавать и/или убивать вне- и -внутриклеточные патогены.
1. Хроническая гранулематозная болезнь. Преобладающий тип наследования - Х-сцепленное (80% больных - мужского пола), однако существует также аутосомно-рецессивная форма заболевания. Основу патогенеза составляет ослабление бактерицидных свойств нейтрофилов из-за их неспособности вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород-зависимого киллинга фагоцитированных микроорганизмов. Клинически болезнь проявляется в виде рецидивирующих инфекций, обусловленных микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Большое этиологическое значение имеют различные виды Aspergillus, вызывающие пневмонии или диссеминированные инфекции, и Candida, поражающая преимущественно мягкие ткани. Болезнь обычно начинается в раннем детстве, но изредка ее проявление задерживается до подросткового возраста. Клиническая картина включает задержку физического развития, гнойный лимфаденит, гепатоспленомегалию, гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки, пневмонию, абсцессы печени и изменения гемограммы, указывающие на хронические инфекции. Отмечаются также ринит, дерматит, поносы, перианальные абсцессы, стоматит, остеомиелит, абсцессы мозга, нарушения проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов (образование гранулем). Лабораторная диагностика основывается на тестах хемилюминесценции и НСТ. Показано проведение курсов антибиотикотерапии и интерферон g- терапии
2. Синдром “ленивых” лейкоцитов и синдром Швартцмана. Основу патогенеза этих состояний составляют дефекты генов мембранных молекул адгезии, что приводит к выраженным нарушениям хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов/макрофагов, а также их взаимодействий с клетками других типов. Примером могут служить фенотипически сходные поражения, развивающиеся как результат наследственных дефектов экспрессии β2-интегринов (их общей цепи, CD18) и углеводных детерминант Leх (CD15), распознаваемых селектином L (CD62L).
В. Вторичные
Дефекты фагоцитарной функции могут быть также результатом воздействия различных факторов (химиотерапия, иммуносупрессанты, глюкокортикоиды, опухоли и др.), действие которых было рассмотрено в предыдущих разделах.
ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИММУНОДЕФИЦИТОВ
Согласно существующим представлениям, клеточные формы иммунного ответа обеспечивают защиту организма от инфекционных агентов, локализующихся внутриклеточно, и развития опухолей, а гуморальные факторы — прежде всего от внеклеточных микроорганизмов и их токсинов. В целом это соответствие проявляется при первичных иммунодефицитах. Основным симптомокомплексом, отражающим нарушение иммунной защиты при этих заболеваниях, является инфекционный синдром. Он проявляется в частом (6 раз и более в год) развитии простудных респираторных заболеваний. Характерной чертой иммунодефицитов, часто определяющей постановку диагноза, является развитие инфекционных процессов, причиной которых служат оппортунистические агенты, т.е. сапрофиты, внедрению которых организм с нормальным состоянием иммунной системы способен надежно противостоять. К ним относятся Pneumocystis carinii, Candida, цитомегаловирус, энтеровирусы типа Эхо и др.
При инфекционных процессах у больных первичными иммунодефицитами на первом месте среди поражаемых органов стоят легкие с бронхиальным аппаратом, затем следуют ЛОР-органы и ротовая полость почти в той же степени уязвимы кожа и ее производные (ногти и т д.). Существенно ниже частота поражения урогенитального тракта. Желудочно-кишечный тракт страдает достаточно часто, однако его поражение не всегда можно однозначно связать с инфекцией, поскольку энтериты с упорной диареей могут служить проявлением ряда иммунологических аномалий (вплоть до аутоагрессии типа РТПХ), сопровождающих иммунодефициты. В общем, поражение различных органов и систем инфекционными агентами наблюдается у 75—100 % больных наиболее распространенными первичными иммунодефицитами. При некоторых иммунодефицитах регистрируется септицемия (30 % при синдроме Вискотта-Олдрича).
Иногда при первичных иммунодефицитах обнаруживаются признаки аутоиммунных поражений, патогенез которых, как правило, неясен. На-иболее часто они проявляются как синдром, сходный с ревматоидным артритом (45 % случаев агаммаглобулинемии с поражением В-клеток), аутоиммунное поражение эндокринных органов (до 50 % при кожно-слизистом кандидозе) и системы крови, синдром Шегрена, хронический гепатит и, наконец, в форме системных синдромов типа волчаночного (при дефиците факторов комплемента).
Иммунологические нарушения еще одной группы, которая проявляется лишь при некоторых первичных иммунодефицитах, составляют аллергические, точнее, аллергоподобные расстройства. Дело в том, что эти нарушения, как правило, не связаны с действием аллергенов. Обычно в их основе лежит гиперфункция определенных звеньев систем, участвующих в реализации аллергических реакций. Такие реакции в форме «атопического» дерматита регистрируются, например, у всех больных с гипep-IgE-синдромом и синдромом Вискотта-Олдрича.
Наконец, естественно ожидать (особенно в случаях преимущественного нарушения клеточного иммунитета) повышения частоты злокачественных опухолей вследствие ослабления противоопухолевого надзора. Этот тип последствий иммунной недостаточности проявляется не при всех первичных иммунодефицитах. При атаксии-телеангиэктазии развитие злокачественных процессов регистрируется в 10- 20 % случаев, причем почти исключительно в форме лимфо- и миелопролиферативных заболеваний. Особенно обращает на себя внимание учащение развития Т-клеточного лимфолейкоза. Его основой, по-видимому, в большей степени, чем нарушение иммунной защиты, служит вид хромосомных поломок, типичных для этого заболевания. Они затрагивают гены TCR, TCLI и т.д. При наличии таких перестроек вероятность развития лимфопролиферативного процесса повышается в 70—250 раз. Резкое увеличение частоты развития опухолей лимфоретикулярного гена (до 15 %) наблюдается при синдроме Вискотта-Олдрича, сцепленной с полом агаммаглобулинемии (6 %) и ряде других первичных иммунодефицитных состояний.
Помимо нарушений, имеющих в своей основе иммунологическую недостаточность, при первичных иммунодефицитах, обусловленных дисгенезиями тканей и системными пороками, выявляются другие (неиммунологические) нарушения. Поскольку первичные иммунодефициты - это патология, регистрируемая в основном у детей, важно, что они нередко сопровождаются задержкой развития, которая особенно часто регистрируется при атаксии-телеангиэктазии и синдроме Вискотта-Олдрича.
КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:
1) Типы иммунного ответа и их основные характеристики.
2) Иммунодефициты, определение, классификация.
3) Основные проявления первичных иммунодефицитов и принципы их терапии
4)Патогенез первичных иммунодефицитов гуморального звена иммунной системы
5)Патогенез вторичных иммунодефицитов гуморального звена иммунной системы
5)Патогенез первичных иммунодефицитов клеточного звена иммунной системы
6)Патогенез вторичных иммунодефицитов клеточного звена иммунной системы
7)Патогенез первичных комбинированных иммунодефицитов
8)Патогенез вторичных комбинированных иммунодефицитов
9)Патогенез иммунодефицитов белков системы комплемента
10)Патогенез иммунодефицитов вследствие дефекта фагоцитарной функции
