А. Первичные
Одиночные и/или множественные мутации генов, ответственных за развитие иммунного ответа (рецепторы лимфоцитов, антигена главного комплекса гистосовместимости, адгезии, синтеза цитокинов и пр.) могут привести к комбинированному иммунодефициту клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.
1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Различают 2 варианта наследования ТКИД:
а) сцепленный с Х-хромосомой (около 50% случаев). Основу патогенеза составляют мутации генов кодирующие общую g цепь рецепторов цитокинов (ИЛ-2, 7, 15 и др.), необходимых для дифференцировки и созревания Т и В –Лф. Мутации рецессивны, поэтому патология проявляется только у мужчин и у женщин гетерозиготных по данному признаку. Начало проявлений – уже в первые 3 месяца жизни. Характеризуется: коклюшеподобным кашлем, кореподобной сыпью, не поддающейся лечению диареей, висцеральным кандидозом. Кореподобную сыпь связывают с реакцией несовместимости к материнским лимфоцитам, поступившим в кровоток ребенка через плаценту. В клинической картине характерно также задержка прибавки массы тела вплоть до гипотрофии II - III степени, беспокойство, анорексия, высокая чувствительность к инфекциям, в том числе и к условно-патогенной флоре; пневмоцистные пневмонии, мальабсорбция, прогрессирующий энцефалит, генерализация при вакцинации живыми вакцинами. Генерализация инфекционного процесс (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, живые вакцинные штаммы) приводит к гибели ребенка. При септическом процесса ухудшение состояния и смерть ребенка могут наступить в течение суток.. Лабораторные показатели – крайне низкие значения Т-Лф и NK-клеток и повышенный уровень В-Лф. Тем не менее, В-Лф не способны вырабатывать антитела из-за отсутствия межклеточных взаимодействий между Т и В-Лф.
б) аутосомно-рецессивный. Около половины случаев является причиной дефицита аденозиндезаминазы, что приводит к образованию метаболитов пуриновых оснований, токсичных для иммунокомпетентных клеток (см. выше). Лабораторные показатели - лимфопения еще более выраженная (по сравнению с предыдущим типом наследования), количество Т и В-Лф < 500 мм3. Количество NK-клеток также снижено, но их функция сохранена. Характерными клиническими признаками (помимо указанных в п. а) является различные деформации скелета, в особенности грудной клетки.
Прогноз при всех вариантах ТКИД неблагоприятный - смерть наступает либо в первые месяцы, либо в первые 2 года жизни. Лечение мало эффективно и направлено, прежде всего, на купирование инфекционного процесса (антибактериальная терапия, дезинтоксикация, заместительная терапия иммуноглобулинами и др.). Наибольшие надежды при ТКИД связывают с трансплантацией очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга в сочетании с заместительной терапией иммуноглобулинами. Перспективными методами лечения данных состояний считается трансплантация костного мозга и генотерапия (для первого варианта ТКИД) и ферментная заместительная терапия (для второго варианта ТКИД)
2. Комбинированный иммунодефицит (КИД)
Отличительным признаком является более высокие (по сравнению со ТКИД) значения Т-Лф, а также низкие уровни антител (в случае со ТКИД антитела практически отсутствуют). Различают 2 варианта КИД
А) Синдром Вискотта-Олдрича. Встречается у мальчиков. Патогенетической основой являются нарушения структуры клеточных мембран лимфоцитов, процессов тромоцитообразования, дефицит IgM, избыток IgE. При этом иммунодефиците выявляется специфический белок WASP (Wiscott-Aldrich syndrome protein) с которым связывают нарушение передачи межклеточных сигналов и отсутствие ответа на тимусзависимые антигены. Заболевание начинается в раннем детском возрасте, иногда в периоде новорожденности петехиями, экхимозами, кровотечениями из слизистых (похоже на тромбоцитопеническую пурпуру), затем обязательно присоединяется упорная рецидивирующая экзема и инфекционный синдром (гнойный отит, пиодермия, пневмония, колит). Характерно присоединение аллергических заболеваний (чаще атопический дерматит), отставание физического развития вплоть до дистрофии, множественные абсцессы. Геморрагический синдром нередко приводит к летальному исходу (кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг, паренхиматозные органы). При мозговых кровотечениях - параличи, неврологическая симптоматика. Для этого синдрома характерна склонность к лимфопролиферативным заболеваниям. При лабораторном исследовании наиболее характерным является тромбоцитопения с нарушением характеристик тромбоцитов, низкий уровень IgM, резкое увеличение (иногда в сотни раз) IgE, увеличение IgA и IgD, нормальное содержание IgG, прогрессирующее уменьшение Т-лимфоцитов и увеличение В-клеток, снижение специфического ответа на полисахаридные антигены, что делает лиц с данной патологией восприимчивыми к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями. Часто встречаются осложнения в виде септицемии (30%) и менингит. Прогноз неблагоприятный. При тяжелом течении смерть наступает в первые 10 лет жизни. В менее тяжелых случаях продолжительность жизни большая, так как дисфункция T-клеток на начальных этапах развития не столь выражена. Тем не менее она характеризуется неуклонной тенденцией к прогрессированию, что клинически проявляется в склонности к развитию злокачественных новообразований лимфатической системы (лимфогранулематоз, лейкемии). Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, препаратов тимуса, коррекция геморрагического синдрома, антибактериальная терапия. Ветряная оспа довольно часто заканчивается летальным исходом. Перспективными методами лечения считается пересадка костного мозга. В случае невозможности данной процедуры целесообразна спленэктомия для предотвращения неуклонного снижения тромбоцитов и развития гемморагического синдрома.
Б) Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) - Явного полового преимущества нет. Болезнь начинается в возрасте 2-х - 3-х лет и позже. Патогенетической основой является выпадение функций мозжечка (гибель клеток Пуркинье), подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий, гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезенки; дефицит IgA, клеточного иммунитета. Заболевание начинается с расстройства походки и равновесия, нередко в сочетании с гиперкинезами, симптомами паркинсонизма, замедлением произвольных движений, прогрессирующей деменцией. Таким больным часто ставится диагноз детского церебрального паралича или атаксии Фридрейха. Существенным отличием синдрома Луи-Бар от этих заболеваний является появление либо одновременно с неврологической симптоматикой, либо вскоре после нее характерных изменений кожи и сосудов (телеангиэктазий): на лице веснушкоподобная сыпь, цвет которой напоминает «кофе с молоком», характерная «бабочка» на лице после пребывания на солнце, витилиго и гиперпигментация; телеангиэктазии на конъюнктивах глазного яблока, больше в зоне приближенной к векам. Телеангиэктазии связывают с дефицитом IgA. Неврологическая симптоматика и сосудистые нарушения являются основными клиническими маркерами, которые и определяют название синдрома (атаксия-телеангиэктазия). На этом фоне характерно развитие тяжелых рецидивирующих и вялотекущих инфекций: пневмонии, гаймориты, синуситы и др. Пневмонии, как правило, приводят к снижению функции внешнего дыхания, развитию ателектазов, бронхоэктазов, пневмосклероза. Характерным для синдрома Луи-Бар является высокая предрасположенность к онкопатологии и чувствительность к излучениям. При лабораторном исследовании определяется отсутствие или резкое снижение IgA, снижение IgG2, IgG4, IgE; снижение количества лимфоцитов и их ответа на стимуляцию ФГА. Прогноз неблагоприятный: в раннем возрасте смерть наступает от генерализации инфекционных процессов; в отдаленном периоде - от злокачественных новообразований. Вместе с тем, описаны случаи доживания больных до 40-50 лет. Лечение аналогично описанному при ТКИД.
В. Вторичные
1. Хронические неспецифические болезни легких способны вызвать комбинированный иммунодефицит (главным образом гуморальный) вследствие поликлональной активации иммунокомпетентных клеток и усиления супрессорных факторов в результате продолжительного действия факторов воспаления и токсинов.
2. Дефицит микроэлементов вызывает комбинированный иммунодефицит (главным образом, клеточный) вследствие нарушения сигнальных путей, участвующих в реанжировке генов, активации белков и способствующих формированию различных популяций Лф. Например, дефицит Zn может привести к дефектам развития Т-клеток, снижению активности Т и NK-клеток, нейтрофилов. Дефицит Cu – гипофункция Т-клеток, дефектам фагоцитоза.
3. Голодание приводит к тотальному (главным образом, клеточному) иммунодефициту из-за лимфопении и гипофункции иммунокомпетентных клеток в результате дефицита белков и расстройств энергообеспечения клеток.
4. Химиотерапия и облучение приводят к комбинированному иммунодефициту вследствие цитотоксического действия на иммунокомпетентные клетки, индукции их апоптоза или некроза, и подавления лимфо- и миелопоэза.
