ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ КЛЕТКИ НА ДЕЙСТВИЕ
АЛЬТЕРИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ
Развитие патологического процесса в любом органе или ткани неизбежно сопровождается повреждением (альтерацией) различных клеток. Это могут быть специфические тканевые элементы (гепатоциты, миоциты, нейроны и др.), клетки стенок кровеносных и лимфатических сосудов, или клетки соединительной ткани. Изменения, развивающиеся в клетках при их повреждении, могут носить обратимый и необратимый характер.
Альтерация наружной цитоплазматической мембраны
В основе многих форм патологии лежит изменение свойств клеточных мембран. Нарушения структуры и функции биомембран могут быть как причиной, так и следствием различных патологических процессов. Благодаря наличию в структуре наружной цитоплазматической мембраны множества разнородных химических составляющих (белков, липидов, углеводов), клеточная мембрана может служить мишенью для действия многих ядов, бактериальных токсинов, лекарственных препаратов, различных физических факторов (температуры, магнитных полей, ионизирующей радиации, лазерного излучения и т. п.).
При грубой альтерации происходит разрыв наружной цитоплазматической мембраны, и содержимое клетки изливается в окружающую среду. При этом клетка перестает существовать как самостоятельная анатомо-функциональная единица, а в среде появляются продукты внутриклеточного происхождения, служащие маркерами повреждения клеток (АТФ, фрагменты ДНК, тканеспецифические ферменты). Так, при разрушении гепатоцитов в межклеточной жидкости и в крови появляются аланин-глутаминовая трансаминаза (АЛТ) и сорбитолдегидрогеназа. При инфаркте миокарда из разрушенных кардиомиоцитов освобождаются аспарагин-глутаминовая трансаминаза (АСТ), креатинфосфокиназа, тропонин. Массивный цитолиз приводит к гиперкалиемии.
При слабой или умеренной альтерации мембраны в ней возникают более тонкие изменения в виде модификации мембранных липидов (изменение соотношения различных фракций, степени насыщенности жирных кислот), белков или структурно-конформационных перестроек сложных гликолипопротеидных комплексов. Как стандартный ответ на любое повреждение в мембране активируются процессы, приводящие к образованию активных форм кислорода (АФК) (синглетный кислород, супероксидный анион-радикал), которые инициируют образование свободных радикалов (например, аниона гидроксила — ОНˉ), свободнорадикальное окисление и образование перекисных соединений (Н2О2). Запускаются процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в биомембранах. Так, стимуляция ПОЛ наблюдается при воспалении, ишемии, гипоксии, ацидозе, стрессе, действии ионизирующей радиации и т.п. Субстратом окисления являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав мембранных фосфолипидов. Образующиеся продукты ПОЛ (диеновые, триеновые конъюгаты, малоновый диальдегид и др.) вызывают структурные перестройки белково-липидных компонентов мембран, что приводит к нарушению их основных функций.
Для неповрежденной клеточной мембраны характерна высокая подвижность белковых молекул, являющаяся непременным условием ее полноценного функционирования. В результате действия АФК и накопления продуктов ПОЛ в биомембране окисляются SH-группы белков, образуются кластеры липидов - малоподвижные комплексы, ограничивающие функциональные перестройки мембраны, трансмембранное движение и латеральную диффузию мембранных белков (ферментов, рецепторов, антигенов). Продукты распада гидроперекисей липидов взаимодействуют с аминогруппами белков, образуя сшивки. При этом нарушаются белково-липидные взаимодействия и, в частности, «молекулярная память липидов», заключающаяся в их способности воспринимать и сохранять информацию об изменении состояния мембранных белков.
Для защиты мембран от повреждения свободными радикалами и продуктами ПОЛ в клетке имеются мощные механизмы антиоксидантной защиты, включающие ферментативное (каталаза, супероксиддисмутаза, пероксидазы) и неферментативное (глутатион, цистеин, аскорбиновая кислота, метионин, витамин E) звенья. Повреждение мембраны возникает в том случае, если механизмы антиоксидантной защиты недостаточны, чтобы противостоять механизмам альтерации.
Повышение вязкости липидов мембраны и ограничение подвижности мембранных белков, сходное с выявляемым при усилении процессов ПОЛ, наблюдается и при патологических состояниях, сопровождающихся глубокими нарушениями липидного обмена и приводящих к увеличению уровня холестерина в мембране (наследственная гиперхолестеринемия, атеросклероз).
Одним из механизмов повреждения клеточной мембраны является образование в ней дополнительных ионных каналов. Так, под влиянием стафилококкового α-токсина в мембранах мышечных клеток формируются каналы проводимости для Са2+. Антибиотик валиномицин образует в мембране К+‑селективные каналы. Существуют полиэфиры, формирующие мембранные каналы с избирательной проводимостью для Na+, Са2+, Mg2+. Противоположный эффект оказывают местные анестетики, вызывающие угнетение всех типов мембранной проводимости за счет увеличения подвижности ее элементов. Нарушение ионного баланса и, в частности, накопление в клетке Са2+ приводит к активации мембранных фосфолипаз, отщеплению жирной (арахидоновой) кислоты от лецитина клеточных мембран и синтезу большого класса биологически активных веществ — простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, оказывающих выраженное влияние на окружающие клетки и сосуды микроциркуляторного русла.
В клетке происходят непрерывный синтез и сборка мембранных структур (биогенез мембран). Например, в клетках печени теплокровных животных полупериод жизни плазматической мембраны составляет 2–3 дня. Важным условием сохранения структурной целостности мембраны является сопряженная работа генетического аппарата и ряда внутриклеточных органелл — митохондрий, эндоплазматической сети, аппарата Гольджи, которые участвуют в синтезе мембранных компонентов и обеспечивают своевременное и полноценное ее восстановление. Нарушение репарации мембранных структур — один из механизмов патологии клетки.
Альтерация наружной цитоплазматической мембраны приводит к нарушению ее специфических функций. Так, изменяется пассивный и активный транспорт веществ через мембрану. Пассивный транспорт страдает вследствие изменения структуры транспортного канала, активный — в результате дефицита энергии (снижается активность мембранной транспортной АТФазы), нарушения структуры канала и снижения активности (подвижности) белков-переносчиков.
Одним из следствий угнетения активного транспорта ионов через мембрану является изменение возбудимости клетки. Характер нарушения возбудимости в значительной мере зависит от силы патогенного агента и времени его действия. Так, при слабой альтерации (или раздражении клетки) наблюдаются недостаточность натрий-калиевого насоса, поступление в клетку натрия, частичная деполяризация мембраны и повышение возбудимости клетки. Более сильный агент вызывает деполяризацию до критического уровня, генерацию потенциала действия (ПД), то есть возбуждение клетки. Наконец, сильный альтерирующий агент, действующий длительно, вызывает стойкую деполяризацию клеточной мембраны (снижение потенциала покоя почти до нуля) и полную потерю возбудимости.
Одной из важных функций клеточной мембраны является эндоцитоз — захват и поглощение клеткой внеклеточного материала, заключенного в везикулу, образованную из фрагментов плазмалеммы. Известны 3 вида эндоцитоза — фагоцитоз, неспецифический эндоцитоз (пиноцитоз) и специфический (рецептор-индуцированный) эндоцитоз. Примером последнего может быть поступление в клетку экзогенного холестерина. Экзоцитоз — процесс секреции, осуществляемый путем слияния с плазмалеммой везикул с секретируемыми веществами. Путем экзоцитоза клетка освобождается от ненужных продуктов или выделяет вещества, имеющие регуляторную функцию (гормоны, медиаторы, цитокины и др.). Результатом повреждения клеточной мембраны является нарушение процессов эндо- и экзоцитоза.
Альтерация мембраны приводит к нарушению ее рецепторной функции. На мембране каждой клетки имеется большое количество рецепторов, через которые реализуются регулирующие воздействия гормонов, медиаторов и других биологически активных веществ. После взаимодействия агониста с рецептором запускается ряд биохимических процессов, обеспечивающих сопряжение регуляторного сигнала с ответной реакцией клетки. При изменении структуры мембранных рецепторов (или их ближайшего окружения) нарушается формирование рецепторного сигнала и, следовательно, страдает регуляция метаболизма и функции клетки.
Наконец, альтерация мембраны приводит к изменению ее антигенной структуры, что нарушает межклеточные взаимодействия, позволяет клетке «ускользнуть» из-под иммунологического надзора и при определенных условиях способствует возникновению аутоиммунных заболеваний.
