Стандартные реакции на альтерацию клеточных органоидов

Эндоплазматическая сеть (ЭПС). ЭПС представляет собой единый комплекс пластинчатых, трубчатых и везикулярных мембранных структур. При альтерации элементы ЭПС подвергаются распаду и фрагментации, в результате чего нарушаются транспорт веществ внутри клетки, а также их компартментализация (распределение вещества и энергии между отдельными отсеками клетки). Нарушаются процессы гликолиза, поскольку некоторые гликолитические ферменты структурно связаны с мембранами ЭПС. Страдает синтез липопротеидов, а также катализируемое гликозилтрансферазами присоединение моносахаридов к пептидным цепям с образованием гликопротеидов. Нарушается синтез холестерина, а также фосфолипидов — основного компонента биомембран. В мышечных клетках нарушается передача потенциала действия вглубь мышечного волокна по мембранам Т-системы, то есть страдает электромеханическое сопряжение. Угнетение Са-насоса пузырьков ретикулума ведет к нарушению секвестрации кальция и патологии мышечного расслабления.

В ЭПС клеток печени, легких, кишечника, коры надпочечников, кожи подвергается метаболическим превращениям ряд эндогенных продуктов (стероиды, жирные кислоты), а также чужеродных веществ — ксенобиотиков (лекарственные препараты, пестициды, канцерогены и др.). Катализируют эти процессы монооксигеназы и ферменты микросомальной фракции, связанные с цитохромом Р450. Патология этих систем ведет к расстройству детоксикационных процессов. Поскольку с мембранами ЭПС связываются рибосомы, альтерация ЭПР приводит к нарушению биосинтеза белка в клетке.

Рибосомы. Это сложные белоксинтезирующие частицы, выполняющие одновременно генетическую (декодирующее устройство), энзиматическую (работающие как фермент пептидилтрансфераза) и механическую (движение по молекуле мРНК) функции.

В процессе биосинтеза белка рибосома принимает кодированную генетическую информацию в виде мРНК и расшифровывает ее, катализирует образование пептидных связей и осуществляет перемещение мРНК и тРНК.

Наиболее эффективно биосинтез белка идет при объединении нескольких рибосом на мембранах ЭПС в полисомы и, следовательно, полноценный белковый синтез требует интактности ЭПС. Образованию полисом способствуют соматотропный гормон и инсулин, и при дефиците этих гормонов угнетаются процессы белкового синтеза.

Биогенез рибосом и их сборка происходят в клеточном ядре (в области ядрышка). Возможны нарушения образования компонентов и сборки рибосом в ядре, а также поступления готовых рибосом в цитоплазму.

Патология может быть связана со структурными аномалиями рибосом. Рибосома построена из большой и малой субъединиц. При дефиците ионов магния рибосома распадается на субъединицы. Однако для инициации трансляции рибосома должна быть диссоциирована. Только в таком состоянии ее малая субъединица связывается с мРНК. Большая субъединица содержит транспептидазный центр, выполняющий каталитическую функцию, а также участвует в гидролизе гуанозинтрифосфата (ГТФ), активируя ГТФазный центр на белке — факторе элонгации. В каждом цикле смыкания-размыкания рибосомы расходуется 1 молекула ГТФ.

Биосинтез белка на рибосомах — сложный многостадийный процесс, и его осуществление возможно только при точном взаимодействии в пространстве и во времени отдельных компонентов белоксинтезирующей системы. Причинами нарушения биосинтеза белка на рибосомах могут быть:

- отсутствие информационной РНК;

- нарушение синтеза и пространственного расположения на рибосоме рибосомальной РНК;

- дефицит аминокислот;

- дефицит энергии: АТФ необходим для активации аминокислот, ГТФ — для образования инициаторного комплекса, движения рибосомы по молекуле мРНК и элонгации;

- ингибиция аминоацил-тРНК-синтетазы — фермента, осуществляющего активацию аминокислот и их присоединение к соответствующим транспортным РНК с образованием комплекса — аминоацил-тРНК;

- недостаток белковых факторов инициации;

- дефицит белковых факторов элонгации;

- дефицит белковых факторов терминации.

Даже незначительные изменения структуры отдельных участников трансляции могут приводить к ингибированию биосинтеза белка. Такой эффект оказывают некоторые антибиотики: тетрациклины препятствуют связыванию аминоацил-тРНК-комплекса с большой субъединицей рибосомы, стрептомицин, неомицин и канамицин блокируют инициацию трансляции. Подавление биосинтеза белка в клетках человека возможно под влиянием бактериальных токсинов. Так, дифтерийный токсин блокирует один из белковых факторов элонгации. Примечательно, что роль тРНК не ограничивается только участием в биосинтезе белка. Она участвует в регуляции экспрессии многих генов, влияя на промоторную специфичность РНК-полимеразы. тРНК стимулирует транскрипцию оперонов, кодирующих ферменты биосинтеза аминокислот, переносимых данной тРНК.

Аппарат Гольджи. Это пластинчатый комплекс в морфологическом и функциональном отношениях тесно связанный с ЭПС. При его повреждении нарушаются процессы упаковки внутриклеточных продуктов, образования секреторных гранул и выделения веществ из клетки. Страдают процессы гликозилирования, фосфорилирования и сульфатирования белков. Это «созревание» белков в аппарате Гольджи необходимо для их сортировки и направленного транспорта. Изменяется и синтез сложных углеводов — полисахаридов, мукополисахаридов. Структуры аппарата Гольджи весьма чувствительны к гипоксии, при которой наблюдается разрыхление, фрагментация и распад его мембран.

Лизосомы. В лизосомах содержится более 60 различных ферментов, гидролизующих белки, жиры, углеводы, комплексные соединения и способные разрушить любую клеточную структуру. Ферменты лизосом обеспечивают расщепление собственных компонентов клетки, а также переработку экзогенных продуктов, поступающих в клетку в процессе активного эндоцитоза. Большинство лизосомальных ферментов проявляют максимальную активность в кислой среде. Патология лизосом может быть связана с повышением проницаемости их мембраны или изменением набора лизосомальных ферментов.

При грубой альтерации мембрана лизосом разрушается и выходящие ферменты вызывают аутолиз клетки. Выход лизосомальных ферментов во внеклеточную среду и альтерация окружающих тканей являются важными патогенетическими моментами, определяющими участие лизосом в реакциях повреждения, в воспалительных, дегенеративных процессах и опухолевом росте. Однако аутолиз может быть и проявлением нормальной функции лизосом, направленной на уничтожение старых, мутировавших клеток, разрушение ненужных структур в ходе развития организма.

При умеренной гипоксии, ацидозе, гипервитаминозе D, воздействии соединений кремния, бактериальных токсинов, УФ-излучения происходит повышение проницаемости мембраны лизосом. Последнее ведет к избыточному, неконтролируемому, не обусловленному потребностями клетки освобождению лизосомальных ферментов и нарушению их специфической функции. Так, страдают процессы внутриклеточного пищеварения, нарушается участие лизосомальных ферментов в репаративной регенерации (восстановлении отдельных внутриклеточных структур при их повреждении), изменяется регуляторная функция лизосом и, в частности, их участие в процессах лимитированного протеолиза — активации биологически активных веществ путем отщепления ингибирующего пептидного фрагмента. Не происходит очистки внутриклеточной среды, осуществляемой обычно лизосомальными ферментами, которые уничтожают макромолекулы и органоиды с измененной структурой. Такие дефектные структуры могут возникать в результате окисления, действия перекисей, активных радикалов, случайных ошибок в ходе синтеза макромолекул (около 15 % всех синтезируемых белков содержат неправильные последовательности аминокислот).

Специфической функцией лизосомальных ферментов железистых клеток и клеток печени является удаление избыточных количеств гормонов и биологически активных веществ. При патологии лизосом в этих клетках нарушаются процессы регуляции биологических функций.

С повышением проницаемости лизосомальных мембран связана способность раковых клеток к инвазивному росту и метастазированию.

Дефицит какого-либо из лизосомальных ферментов обычно связан с генетическим дефектом и относится к категории лизосомальных наследственных болезней (их известно более 30). При этом избыточно накапливаются вещества, разрушение которых должно осуществляться недостающим ферментом («болезни накопления»). Примерами такой патологии могут служить мукополисахаридозы — заболевания, развивающееся вследствие дефицита лизосомальных ферментов, метаболизирующих мукополисахариды, а также гликогенозы — заболевания, обусловленные недостаточностью ферментов, разрушающих гликоген.

Митохондрии. Это «силовые станции» клетки, синтезирующие АТФ и обеспечивающие клетку большей частью необходимой ей энергии. Следовательно, альтерация митохондрий приводит к дефициту энергии в клетке и угнетению всех энергопотребляющих процессов. При повреждении митохондрий нарушаются синтез и распад жирных кислот, страдает цикл Кребса, ферменты которого располагаются на кристах и в митохондриальном матриксе. Цепь переноса электронов представлена системой дегидрогеназ, простетическими группами которых являются НАД и ФАД. Функционирование флавиновых дегидрогеназ нарушается при дефиците рибофлавина (витамина В₂). Конечным акцептором электронов в цепи переноса служит кислород. При окислении молекулы НАДН одним атомом кислорода в митохондриях образуются 3 молекулы АТФ. При любой гипоксии нарушаются конечные этапы дыхания в митохондриях.

В ответ на умеренную альтерацию митохондрии отвечают стандартной реакцией — набуханием. При этом происходит разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования, то есть большая часть энергии, извлекаемой из субстрата, не запасается в виде макроэргических соединений, а рассеивается в виде тепла. Набухание митохондрий может происходить под влиянием солей тяжелых металлов, продуктов ПОЛ, динитрофенола, высоких концентраций тироксина, избытка ионов кальция, при действии ионизирующего излучения. Разобщение дыхания и фосфорилирования приводит к уменьшению уровня АТФ в клетке. Поскольку АТФ является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза фосфофруктокиназы, при дефиците АТФ активируются анаэробные процессы, в клетке накапливаются конечные продукты гликолиза (лактат и пируват) и возникает внутриклеточный метаболический ацидоз. В кислой среде повышается проницаемость лизосомальных мембран, растет активность лизосомальных ферментов, что может привести к аутолизу клетки.

При патологии митохондриальных мембран нарушается работа транспортных систем, переносящих ионы, субстраты и низкомолекулярные продукты. АДФ-АТФ-транслоказа импортирует внутрь матриксного пространства АДФ, который фосфорилируется и в виде АТФ переносится обратно из митохондрий. Белки-ионофоры (транслоказы) осуществляют ионный обмен (Na⁺/K⁺, Ca²⁺/Mg²⁺, Ca²⁺/2H⁺), интактность которого является необходимым условием полноценного энергообмена и функционирования ферментных систем.

При изменении активности моноаминоксидазы, локализованной на внешней мембране митохондрий, нарушается обмен биогенных аминов и страдает регуляция функций. В некоторых клетках митохондрии выполняют специфические функции. Так, в печени митохондрии являются поставщиками аминогрупп в цикл мочевины.

При определенных неблагоприятных для клетки условиях в митохондриях синтезируется сигнальный белок, запускающий процесс апоптоза.

Важным моментом в патологии митохондрий является изменение структуры и функции имеющихся здесь ДНК, РНК и рибосом. Под контролем собственного генетического аппарата в митохондриях синтезируется ряд структурных и ферментных белков этого органоида. Мутация митохондриальной ДНК приводит к развитию митохондриальных наследственных болезней. Генетический дефект в этом случае передается по материнской линии. Примером такой патологии может служить ретробульбарный неврит (болезнь Лебера). Есть основания считать, что изменение структуры ДНК митохондрий может играть определенную роль в процессах канцерогенеза.

Клеточный центр. При альтерации структурных элементов клеточного центра — центриолей и астросферы — нарушаются процессы митоза в соматических и мейоза в половых клетках. Дефект контрактильного механизма нитей ахроматинового веретена приводит к нерасхождению хроматид к полюсам делящихся клеток, и в дочерних клетках изменяется набор хромосом.