Антиметаболиты

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболитов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие веще­ства (см. структуры).

Антагонисты фолиевой кислоты

Метотрексат (аметоптерин) Антагонисты пурина

Меркаптопурин (леупурин, пуринетол) Антагонисты пиримидина

Фторурацил (флуороурацил) Фторафур (тегафур) Цитарабин (цитозар) Флударабина фосфат (флудара)

Глава 34 ♦ Противоопухолевые (противобластомные) средства 4- 651

По химическому строению антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение син­теза нуклеиновых кислот¹.

Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и при­водит их к гибели.

Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Так, механизм противобластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в угнетении дигидрофолатредуктазы, а также тимидилсинтетазы. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Мер-каптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеоти-ды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридин-5-монофосфат, который является ин­гибитором фермента тимидилсинтетазы.

Антагонист фолиевой кислоты метотрексат и антагонист пурина меркаптопу-рин назначают главным образом при острых лейкозах. Метотрексат эффективен при указанной патологии в основном у детей, а меркаптопурин — также у взрос­лых. Кроме того, меркаптопурин и особенно метотрексат с успехом применяют при хорионэпителиоме матки. Метотрексат используют также в комбинирован­ной химиотерапии ряда истинных (солидных) опухолей, например рака молоч­ной железы (см. рис. 34.1; табл. 34.2).

При лечении острых лейкозов улучшение общего состояния и гематологичес­кой картины происходит постепенно. Продолжительность ремиссии исчисляет­ся несколькими месяцами.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Метотрексат выделяется почками, преимущественно в неизмененном виде. Часть препарата задерживается в организме очень длительное время (месяцы). Меркаптопурин подвергается в печени химическим превращениям, и в моче об­наруживаются его метаболиты.

Отрицательные стороны действия препаратов проявляются в угнетении ими кроветворения, тошноте, рвоте. У ряда больных наблюдается нарушение функ­ции печени. Метотрексат поражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, вызывает конъюнктивит.

Антагонист пиримидина фторурацил существенно отличается по спектру ан-тибластомного действия от метотрексата и меркаптопурина. Если последние эф­фективны главным образом при остром лейкозе, т.е. при гемобластозе, то фтору­рацил применяют при истинных опухолях. Его назначают при раке желудка, поджелудочной железы и толстой кишки, раке молочной железы. У части паци­ентов фторурацил обеспечивает временную регрессию опухолей.

652 -о- ФАРМАКОЛОГИЯ •> Частная фармакология

Таблица 34.2. Основные показания к применению ряда синтетических цитотоксических средств

Примечание. ОЛЛ — остраялимфобластическаялейкемия; ОМЛ — остраямиелогеннаялей­кемия; ХЛЛ — хроническая лимфоцитарная лейкемия; ХМЛ — хроническая миелогенная лей­кемия.

Вводят препарат внутривенно, так как из желудочно-кишечного тракта он вса­сывается плохо. В печени фторурацил подвергается химическим превращениям. Образующиеся метаболиты выделяются почками.

Токсичность препарата значительная. Из неблагоприятных эффектов наибо­лее серьезны угнетение кроветворения и язвенное поражение пищеварительного тракта (стоматит, энтерит). Кроме того, нарушается аппетит, возникают тошно­та, рвота, диарея. Отмечаются также облысение, поражение ногтей, дерматит.

В связи с тем что фторурацил вводится только внутривенно, для энтерального применения был предложен капецитабин (кселода). Это пролекарство, из кото­рого в ткани опухоли под влиянием тимидинфосфорилазы высвобождается 5-фтор-урацил. При этом системное действие последнего выражено в небольшой степени.

Аналогичными фторурацилу свойствами обладает фторафур, являющийся фтористым производным пиримидина. Он несколько менее токсичен, чем фто­рурацил. Применяют его при раке молочной железы, раке прямой и толстой ки­шок, раке желудка.

К антиметаболитам относятся также тиогуанин и цитарабин (цитозин-ара-бинозид), которые применяют при острых миелоидной и лимфоидной лейкеми-

Глава 34 ♦ Противоопухолевые (противобластомные) средства ♦ 653

ях. Антагонист пиримидина флударабина фосфат (флудара) в основном ис­пользуют при хроническом лимфоцитарном В-клеточном лейкозе и неходжкин-ских лимфомах низкой степени злокачественности.