Лекции.Орг


Поиск:




Категории:

Астрономия
Биология
География
Другие языки
Интернет
Информатика
История
Культура
Литература
Логика
Математика
Медицина
Механика
Охрана труда
Педагогика
Политика
Право
Психология
Религия
Риторика
Социология
Спорт
Строительство
Технология
Транспорт
Физика
Философия
Финансы
Химия
Экология
Экономика
Электроника

 

 

 

 


Алкилирующие средства




К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. классификацию и структуры).

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточ­ными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтила-минов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).

1 Синоним: зомета.


       
   
 


Глава 34 •$• Противоопухолевые (противобластомные) средства -> 647

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами' ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группа­ми и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное свя­зывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии це­лостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие сред­ства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности ипри­та (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были по­лучены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представ­ляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (е).

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН3). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки свя­заны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилура-цил, сарколизин — остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламин-ных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противо­опухолевую избирательность действия алкилирующих средств.

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ре-тикулосаркомах; рис. 34.1). Сарколизин (рацемельфолан), активный при мие-ломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это наиболее часто при­меняемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обес-

1 Нуклеофилыше (электронодонорные) группировки отдают электроны электрофильному (элек-троноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь.



648 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ 4- Частная фармакология

Рис. 34.1. Химиотерапевтический спектр действия ряда синтетических противоопухолевых препаратов.

печивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее дли­тельные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молоч­ной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, цик-лофосфан и сарколизин — парентерально и энтерально.

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относи­тельно мало угнетает кроветворение.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве­денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из эти-лениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной же­лезы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосар-коматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойства­ми. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непере­носимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.


Глава 34 о- Противоопухолевые (противобластомные) средства о- 649

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обо­стрениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по при­менению препаратом является миелобромол (митобронитол, дибромманнит). По химическому строению он существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

Из производных нитрозомочевины выраженными цитотоксическими свойства­ми обладает нитрозометилмочевина. Этот препарат эффективен при мелко­клеточном раке легких и лимфогранулематозе. К этой группе относятся также кар -мустин и ломустин. Они эффективны при опухолях мозга, опухолях толстой и прямой кишок, болезни Ходжкина и других лимфомах. Из побочных явлений при применении производных нитрозомочевины отмечаются тошнота, рвота, флеби­ты, угнетение кроветворения. Последнее особенно выражено при длительном приеме препаратов.

К производным нитрозомочевины относится также фотемустин (мюсто-форан). Применяется при лечении злокачественной меланомы и первичных опухолей головного мозга.

Известны также цитотоксические средства из группы триазенов и гидрази­нов — дакарбазин, прокарбазин (натулан) и др. Дакарбазин особенно эффек­тивен при меланоме.

К числу алкилирующих средств относятся и соединения платины. Одним из таких препаратов является цисплатин (платинол). Он активен только в цис-кон-фигурации.

Механизм противобластомного действия и для этой группы соединений объяс­няют их способностью проникать в клетку и взаимодействовать с ДНК, образуя поперечные связи, что нарушает ее функционирование. Вводят цисплатин внут­ривенно (при приеме внутрь он неэффективен). Большая его часть связывается с белками плазмы крови. Через гематоэнцефалический барьер препарат проникает плохо. Частично выделяется почками.

Применяют его в основном в сочетании с другими противобластомными препаратами при злокачественных опухолях яичка, раке яичников, мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы, шеи, раке эндометрия, а также при лим­фомах.

Препарат обладает выраженной токсичностью. Поражает канальцы почек, может снижать слух, вызывать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения со стороны нервной и сердечно-сосудистой систем; возможны аллер­гические реакции.

К этой группе относятся также карбоплатин и ряд других препаратов платины.

Применение алкилирующих средств лимитирует вызываемое ими угнетение кроветворения. Возникают лейкопения, тромбоцитопения, а также анемия. В за­висимости от степени этих изменений приходится уменьшать дозу препаратов или прекращать их введение. В последние годы для стимуляции кроветворения применяют цитокины — гранулоцитарно-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующие факторы (филграстим, молграмостим), а также ряд ин-терлейкинов и эритропоэтин (см. главу 18). Для предупреждения возможных ин­фекций, связанных с подавлением иммунитета, используют антибиотики. Такую тактику применяют при аналогичных осложнениях, связанных с использовани­ем и других противобластомных средств.


650 О ФАРМАКОЛОГИЯ О Частная фармакология





Поделиться с друзьями:


Дата добавления: 2015-09-20; Мы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 1118 | Нарушение авторских прав


Поиск на сайте:

Лучшие изречения:

Самообман может довести до саморазрушения. © Неизвестно
==> читать все изречения...

2572 - | 2412 -


© 2015-2025 lektsii.org - Контакты - Последнее добавление

Ген: 0.009 с.