Роль наследственности в патологии человека.

Гены, как носители наследственной информации должны быть способны к случайным изменениям. Такие изменения действительно существуют и называются мутации.

Различают три типа мутаций: геномные, хромосомные и генные.

Геномные мутации заключаются в изменении количества хромосом. Главным механизмом их появления считается нерасхождение хромосом во время мейоза. Бывают случаи, когда дочерние хромосомы остаются объединенными и отходят к одному полюсу. Тогда на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится гамета без одной хромосомы. Поэтому при их оплодотворении зиготы могут быть трисомными или моносомными. Другим механизмом геномных мутаций является утрата хромосомы вследствии так называемого анафазного отставания, когда одна хромосома отстает от остальных во время движения к полюсам.

Болезни, которые возникают в результате нарушений генетического аппарата, называются наследственными. На самом деле не все они наследуются. Их носители или рано погибают, или не могут иметь потомков. В настоящее время зарегистрировано более 2000 наследственных заболеваний. Есть две причины увеличения наследственных болезней: усовершенствование диагностики и увеличение мутагенов. Наследственные болезни делятся на две группы: хромосомные (результат геномных и хромосомных мутаций) и генные (результат генных мутаций). Известно около 300 хромосомных болезней.

Болезнь Дауна известна с 1866 г. как вид умственной отсталости. Выделяют три генетических варианта болезни: классический, транслокационный и на почве мозаицизма. Классический вариант – это трисомия по 21 паре, когда хромосомы 21 пары не расходятся и в анафазе отходят к одному полюсу. Такие больные маленького роста, у них широкое плоское лицо, широкая переносица, косой разрез глаз, полуоткрытый рот, сросшиеся мочки ушей, плоский затылок. Короткие конечности, сросшиеся пальцы, на ладонях одна поперечная линия. Частота классического варианта – 1-2/1000. Больные бесплодны. Транслокационный вариант связан с транслокацией 21 хромосомы на другую хромосому (у женщин – на13-15, у мужчин – на 22). Две хромосомы фактически сливаются в одну, поэтому общее количество хромосом не увеличивается. Может передаваться по наследству.

Мозаицызм 46/47 – возникает в результате нерасхождения хромосом на начальных этапах эмбриогенеза. Дает стертые слабо выраженные симптомы болезни.

Синдром Кляйнфельтера описанный как гипогонадизм у мужчин. Частота – 1/700. Больные с классическим вариантом имеют кариотип 47,ХХУ. Причина – нерасхождение Х-хромосом во время деления половых клеток. Чем больше лишних Х, тем тяжелее клиническая картина. Симптомы: высокий рост, гинекомастия, атрофия яичек, женский тип оволосения лобка, высокий голос, бесплодие, остеопороз, умственная отсталость. Частота зависит от возраста матери. Чаще встречается не классический вариант, а мозаицызм 46,ХУ/47,ХХУ. Этим можно объяснить стертые формы синдрома.

Синдром Тернера – это гипогонадизм у женщин. Частота – 1/1250. Кариотип – 45,Х0. Возникает при нерасхождении Х-хромосом во время мейоза. Тогда одна дочерняя половая клетка будет содержать две Х хромосомы, другая ни одной.При их оплодотворении образуются женские организмы с трисомией и моносомией. Симптомы: коротка шея, широкая грудная клетка, короткие толстые ноги, короткие пальцы, стеноз аорты, порок межжелудочковой перегородки, подковообразная почка, недоразвитие половых органов, отсутствие грудных желез, инфантилизм. Характерно, что не страдает интелект. Поэтому диагноз устанавливают не в раннем детстве.

Синдром Х-трисомии встречается с частотой 1/1000. Кариотип – 47, ХХХ. Характерные признаки – инфантилизм, аменорея, депигментация участков кожи и волос, умственная отсталость. Способствуют возникновению синдрома старший возраст матери, сифилис, алкоголизм. Описаны семьи, где синдром Х-трисомии передавался по наследству.

Хромосомные мутации характеризуются изменением структуры хромосом. Это может быть отсутствие участка хромосомы, удвоение участка хромосомы, вставка дополнительного участка и т.д.

Синдром «кошачьего крика» один из не многих хорошо изученных синдромов. Дефект, лежащий в его основе, состоит в укорочении короткого плеча 5 хромосомы. Вероятность рождения детей с синдромом «кошачьего крика» не зависит от возраста родителей. Ребенок с таким синдромом имеет грубые физические и психические нарушения: у новорожденного ребенка можно обнаружить необычное «лунообразное» лицо с широко расставленными глазами, наружные уголки глаза располагаются ниже внутренних (антимонголоидный разрез), микроцефалию, умственную отсталость, гипогонадизм, мышечную атонию. Часто выявляются пороки развития внутренних органов, в первую очередь – сердца. Обычно это не заращение артериального протока. Возможны пороки развития почек, желудочно-кишечного тракта и мозга.

Из-за недоразвития гортани крик таких детей напоминает мяуканье кошки, поэтому сам синдром и получил такое название.

Некоторые больные с данным синдромом достигают зрелого возраста, хотя все же большинство из них погибает в раннем детстве от пневмонии или сердечно-сосудистой недостаточности.

Молекулярные наследственные болезни вызываются генными мутациями. В 1941 году Бидл и Татум сформулировали концепцию, известную под названием «один ген – один белок». На ее основе были выявлены генетические дефекты, вследствие которых нарушаются синтез ферментов и обмен веществ, и изменяются свойства живого организма, т.е. возникает генная патология.

В организме человека насчитывают до 10 000 ферментов. Дефекты известны только для 200. Наиболее изучены дефекты ферментов, которые имеют отношение к расщеплению и превращению аминокислот.

Фенилкетонурия – наиболее изученный патогенез. В организме человека аминокислота фенилаланин под влиянием фермента фенилаланингидроксилазы превращается в тирозин, а потом – в меланин, тироксин, адреналин. При отсутствии фенилаланингидроксилазы фенилаланин не может превратиться в тирозин, он накапливается в тканях и превращается в пировиноградную и фенилуксусную кислоты. Сам фенилаланин и обе кислоты очень токсичны для головного мозга на стадии его формирования. В результате возникает умственная отсталость. Дети рождаются внешне здоровыми, нормально набирают массу, а во втором полугодии жизни у них появляется отставание в психическом развитии. Позже присоединяются другие симптомы: физическое недоразвитие, задержка прорезывания зубов, задержка речи, судороги, парезы. У таких детей уменьшается выработка меланина, адреналина и тироксина. Поэтому у них светлые волосы, голубые глаза и гипотония. Болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу, ее частота – 1/20000.

Альбинизм развивается вследствие отсутствия пигмента меланина. Он может быть общим и местным (например, глазным). Болезнь обусловлена дефицитом фермента тирозиназы, который превращает тирозин в меланин. Передается по аутосомно-рецессивному типу, частота – 1/20000.

Алкаптонурия представляет собой также результат блокирования обмена тирозина на уровне гомогентизиновой кислоты. Из-за низкой активности соответствующей оксидазы, это вещество не поддается дальнейшим превращениям, накапливается в организме и выводится с мочой. В щелочной среде моча темнеет. Накапливание гомогентизиновой кислоты в соединительной ткани дает темное окрашивание - охроноз.

Галактоземия – генное заболевание, связанное с нарушением углеводного обмена. Она развивается потому, что галактоза не может превращаться в глюкозу из-за отсутствия соответствующего фермента. В организме накапливается доблоковый метаболит – галактозо-1-фосфат. Он откладывается в разных органах (хрусталике, печени, мозге, почках) и нарушает их функции. Симптомы болезни проявляются очень рано: через несколько дней после начала кормления молоком (потеря аппетита, диарея, желтушка, увеличение селезенки, асцит). Очень характерны катаракты, которые развиваются на третей неделе жизни. Задерживается рост и умственное развитие.