Строение и функции органов иммунной системы

Тимус состоит из 2 долей, которые делятся на более мелкие дольки, в каждой из которых различают корковый и мозговой слой. Корковый слой построен из фолликулов Кларка, образованных активно делящимися тимоцитами (именно здесь самый высокий темп митозов – клеточный цикл протекает 3-6 часов), единичными макрофагами и эпителиальными клетками. Кортикальные тимоциты отличаются незрелостью.

Паренхима состоит из эпителиальных клеток (скопления эпителиальных клеток-тельца Гассаля), содержащих секреторную гранулу, выделяющую “тимические факторы”. В мозговом слое содержатся зрелые тимоциты, которые включаются в рециркуляцию и заселяют периферические органы иммунной системы.

ФУНКЦИИ ТИМУСА

Костный мозг – представляет собой тканевое объединение ретикулярной стромы, гемопоэтических и лимфоидных клеток, а также разветвленной сети капилляров.

Основное назначение костного мозга - гемопоэз всех типов клеток.

Периферические органы иммунной системы:

Селезенка – наиболее крупный орган лимфоидной системы, содержит до 25% лимфоцитов. В селезенке различают красную и белую пульпу. В красной преобладают эритроциты, в белой - лимфоциты, (Т-клетки располагаются преимущественно вокруг артериол, В-клетки - в пограничной, маргинальной зоне). С селезенкой связано формирование гуморального иммунного ответа в виде продукции специфических иммуноглобулинов.

Лимфоузлы выполняют в организме 3 главные функции:

ü Фильтрация лимфы и удаление из нее чужеродных антигенов;

ü Иммуногенез при первичном и вторичном иммунном ответе;

ü Перераспределение лимфоцитов и моноцитов между лимфой и кровью.

В лимфоузле различают корковый слой- место концентрации В-клеток (тимуснезависимая зона) и мозговое вещество, представленное лимфоцитами, макрофагами, плазмоцитами и ретикулярными клетками стромы. Область между корой и мозговым веществом – тимусзависимая зона – место концентрации Т-лимфоцитов.

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми обеспечивает иммунный ответ на антигены, проникающие через слизистые покровы пограничных тканей, и выделение через слизистые антител (секреторных иммуноглобулинов) к этим антигенам. Кожа не только служит барьером, но и является иммунокомпетентным органом. Кератиноциты вырабатывают цитокины (ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, ГМ-КСФ и др.), особенно после стимуляции и повреждения; в кожу мигрируют Т-лимфоциты (CD4), несущие кожный хоминг-антиген CLA-1 (от англ. cutaneous lymphocyte antigen 1). В эпидермисе постоянно присутствуют Т-лимфоциты и дендритные клетки (ДК), связывающие и обрабатывающие антиген.

Лимфоидная ткань - специализированная ткань, физиологической функцией которой является иммунологическая реактивность; кроме того, она

концентрирует антиген; обеспечивает контакт с антигеном различных видов клеток; транспортирует гуморальные вещества и клеточные структуры лимфоидной ткани в необходимые участки организма и в конечном итоге элиминирует чужеродные антигены.

Строение: состоит из сети ретикулярных и лимфоидных клеток (лимфоцитов), различают рыхлую лимфоидную ткань - в которой доминируют ретикулярные волокна, ретикулярные клетки и фиксированные макрофаги; и плотную - лимфоциты, плазматические клетки и свободные макрофаги.

К лимфоидной системе принято относить и лимфатические сосуды. Лимфатические сосуды начинаются в тканях сетью анастомозирующих капилляров, которые в отличие от кровеносных не имеют базальной мембраны, поэтому стенка их проницаема и они могут адсорбировать из тканевой жидкости воспалительные экссудаты, макромолекулы и мелкие корпускулы.

Лимфа образуется из тканевой жидкости, диффундирующей через стенки лимфатических капилляров в лимфатические сосуды. Лимфатические сосуды доставляют лимфу в лимфатические узлы, где в нее поступают лимфатические клетки. Клетки, покидая лимфоидный орган по эфферентным лимфатическим сосудам, оказываются в грудном протоке – главном сосуде лимфоидной системы, из которого они вновь проникают в кровоток через левую подключичную вену. Таким образом, обеспечивается постоянная рециркуляция клеток по всему организму.

Клетки иммунной системы

По происхождению все лимфоциты делят на три группы: лимфоциты костномозговые, тимуса и циркулирующие (Т и В).

Пул циркулирующих лимфоцитов состоит главным образом из Т-клеток, имеющих длительный период жизни (долгоживущие Т-лимфоциты). Рециркулирующий пул лимфоцитов, находящихся в крови, представлен лимфоцитами крови, лимфы и лимфоузлов, которые циркулируют из крови в лимфу и снова в кровь. Долгоживущие лимфоциты (100-120 дней) составляют 90%, 10% - короткоживущие (несколько дней). Долгоживущие лимфоциты в грудном протоке - 90%; лимфоузлах - 75%; селезенке - 25%.

Рис. 3. Схема лимфопоэза.

Маркеры - поверхностные структуры (или внутриклеточные), характеризующие как отдельные типы лимфоцитов, так и определенные этапы их развития. Разновидностью поверхностных маркеров являются кластеры дифференцировки (англ. CD)

Т-система представлена Т-лимфоцитами (CD3+ клетки). Мигрирующие из тимуса клетки, еще не встретившие антиген и не вступившие в иммунный ответ, - наивные Т-клетки (То).

Традиционно считают, что существуют:

Т хелперы (Тх0, Тх1, Тх2) (CD4+ клетки), которые включают иммуноциты в развитие иммунного ответа.

Цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ, Т-киллеры) (CD8+ клетки), обеспечивающие лизис клеток-мишеней.

Иммунорегуляторные Т-лимфоциты (Foxp3-клетки), которые подавляют реакции клеток иммунной системы.

Гамма-, дельта (интраэпителиальные) – Т-лимфоциты

Т- клетки памяти

Т-лимфоциты – продуценты цитокинов

Клетки-продуценты	Спектр цитокинов
Тх0	ИЛ-2, 3,4,5,6, 10,13; ИФН-g, ФНО-b
Тх1	ИЛ-2, 3, ИФН-g, ФНО-b
Тх2	ИЛ-3,4,5,6, 10,13
Т reg	ИЛ – 5, 10, ИФН-g, ТФР-b
ЦТЛ	ИЛ-2,4,5,10, ИФН-g, ФНО-g

Популяция В-лимфоцитов (CD19+) также гетерогенна. Выделяют В1, В2-лимфоциты; В-клетки памяти. Кроме CD19+, для В-лимфоцитов характерны CD20, CD21, CD22 и др. В-лимфоциты обеспечивают гуморальный иммунитет.

Система мононуклеарных фагоцитов включает макрофаги и моноциты. На поверхности моноцитов и фагоцитов обнаружены более 50 антигенов и практически все из них не специфичны только для этих клеток, большинство из них обнаруживается на Т-, В-лимфоцитов и других клетках. Лишь CD14 (рецептор для ЛПС) в наибольшей степени соответствует моноцитарным клеткам. Кроме того, к основным маркерам моноцитов и макрофагов относят: CD16, CD11b.

Медиаторные клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тучные клетки, тромбоциты) и лимфоциты 3-типа (НК, К, О, L – клетки), являются основными компонентами антигеннеспецифической иммунной защиты.

Доказано, что цитотоксическое действие O, L и K-лимфоцитов на чужеродные клетки-мишени осуществляется в присутствии небольших количеств антител. Наибольшую активность NK-клетки проявляют в отношении опухолевых, инфицированных вирусом клеток, они оказывают влияние на кроветворение. Лимфоциты 3-го типа не обладают фагоцитарной активностью, для их цитотоксического эффекта не нужна кооперация с другими клетками.

Рис. 4. Клетки периферической крови.

Таким образом, в настоящее время иммунную систему рассматривают как третью регуляторную систему организма, дополняющую и взаимодействующую с такими регуляторными системами, как нервная и эндокринная. Иммунологическую индивидуальность каждого организма и склонность к определенным заболеваниям кодируют гены иммунного ответа расположенные в пределах ГКГ, локализованного у человека в 6-й хромосоме.

Выделяют видовой или конституционный иммунитет (врожденный), который присущ определенному виду (собаки не болеют чумой человека и наоборот). К факторам врожденного иммунитета относятся:

- клеточные (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы,NK, тучные и др. клетки);

- гуморальные (естественные антитела, комплемент, белки острой фазы, некоторые цитокины, ферменты, лизоцим, антимикробные пептиды и др.).

Факторы врожденного иммунитета не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и передаются по наследству. Клетки врожденной иммунной системы не создают клонов себе подобных, не подвергаются негативной и позитивной селекции. Это готовые эффекторные клетки.

Противомикробные пептиды (ПМП) человека дефенсины и кателицидины являются катионными пептидами, вырабатываются лейкоцитами и нелимфоидными клетками (эпителий слизистых, кератиноциты и др.) оказывают прямое противомикробное действие (действуют как эндогенные природные антибиотики), оказывают иммунорегуляторное действие (участвуют во врожденном и приобретенном иммунном ответе: первая линия противомикробной защиты, «мгновенный “instant” иммунитет»).

- PRR ( pattern-recognition receptors - патерн-распознающие рецепторы). Лигандами PRR являются патоген-ассоциированные молекулярные образы (паттерны) - patogen-associated molecular patterns (РАМР).

РАМР синтезируются только микроорганизмами; их синтез отсутствует в клетках макроорганизма. Распознавание РАМР каким-либо из PRR является сигналом о наличие в организме хозяина инфекции.

Основные РАМР: липополисахарид (грам-отрицательные бактерии); пептидогликан и липотейхоевые кислоты (грам-положительные бактерии); бактериальная ДНК; двуспиральная РНК (вирусы); глюканы (грибы).

Рис. 5. РАМР- PRR взаимодействия.

Кроме того, важную роль играют некоторые другие факторы резистентности: механические (барьерная функция кожи, слизистых, секреты слезных, слюнных и др. желез), физиологические (температура и влажность тела, кислая реакция кожи, слизистых, желудочного сока, пота). Благодаря факторам внешней защиты большая часть микроорганизмов так и не попадает в организм. Чужеродные организмы, проникшие в тело, быстро (минуты, часы) уничтожаются механизмами врожденной защиты. В противном случае начинается адаптивный иммунный ответ. Макрофаг поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т и В клеткам, инициируя тем самым развитие клеточного или гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности (НК, нейтрофилы и др.) и способствуют развитию специфического иммунитета. Специфичность ответа реализуется через синтез антител и формирование клонов лимфоцитов, способных взаимодействовать с чужеродным антигеном.

Рис. 6. Иммунитет антигенспецифический (адаптивный)

НОБЕЛЕВСКИЕ ЛАУРЕАТЫ

В ОБЛАСТИ ИММУНОЛОГИИ

Эмиль фон Беринг	Работы по серотерапии дифтерии, 1901 г.
Рональд Росс	Исследование малярии, 1902 г.
Роберт Кох	Открытия в области туберкулеза, 1905 г.
Шарль Лаверан	Работы о роли простейших в развитии болезней, 1907 г.
Илья Ильич Мечников и Пауль Эрлих	Вклад в разработку основ иммунологии, 1908 г.
Алексис Коррель	Работы по пересадке кровеносных сосудов и органов, 1912 г.
Шарль Рише	Работы по анафилаксии, 1913 г.
Юлиус Борде	Открытие системы комплемента, 1919 г.
Юлиус Вагнер - Ярег	Открытие терапевтического эффекта прививок малярии в лечении паралитической деменции, 1927 г.
Карл Ландштейнер	Открытие групп крови человека, 1930 г.
Макс Теллер	Исследование желтой лихорадки и разработка вакцины против нее, 1951 г.
Джон Эндерс Томас Веппер Фредерик Роббинс	Открытие способности полиомиелитного вируса расти в культурах тканей, 1954 г.
Фрэнк Бернет и Питер Медовар	Открытие приобретенной толерантности, 1960 г.
Джеральд Эдельман и Родни Портер	Открытие химической структуры антител, 1972 г.
Барух Блюмберг и Карлтон Гайдусек	Новые механизмы возникновения и распространения инфекционных заболеваний, 1976 г.
Розалин Йаллоу	Разработка радиоиммунного анализа, 1977 г.
Барух Бенецерраф Жан Дассе Джордж Снелл	Открытие генетически детерминированных структур клеточных мембран, регулирующих иммунологические реакции, 1980 г.
Нильс Ерне Джордж Кёлер Цезарь Мильштейн	Теория специфичности в развитии и регуляции иммунной системы и открытие принципа продукции моноклональных антител, 1984 г.
Сусуми Тонегаве	Открытие генетических основ разнообразия антител, 1987 г.
Питер Догерти и Рольф Цинкернагель	Открытие клеточно – опосредованного компонента иммунного ответа, 1996 г.

Завещание Альфреда Нобеля

Я, нижеподписавшийся, Альфред Бернхард Нобель, обдумав и решив, настоящим объявляю мое завещание по поводу имущества, нажитого мною к моменту смерти.

Все оставшееся после меня реализуемое имущество необходимо распределить следующим образом: капитал мои душеприказчики должны перевести в ценные бумаги, создав фонд, проценты с которого будут выдаваться в виде премии тем, кто в течение предшествующего года принес наибольшую пользу человечеству. Указанные проценты следует разделить на пять равных частей, которые предназначаются: первая часть тому, что сделал наиболее важное открытие или изобретение в области физики, вторая - тому, кто совершил крупное открытие или усовершенствование в области химии, третья — тому, кто добился выдающихся успехов в области физиологии или медицины, четвертая — создавшему наиболее значительное литературное произведение, отражающее человеческие идеалы, пятая - тому, кто внесет весомый вклад в сплочение народов, уничтожение рабства, снижение численности существующих армий и содействие мирной договоренности. Премии в области физики и химии должны присуждаться Шведской королевской академией наук, по физиологии и медицине - Королевским Каролинским институтом в Стокгольме, по литературе - Шведской академией в Стокгольме, премия мира- комитетом из пяти человек, избираемым норвежским стортингом. Мое особое желание заключается в том чтобы на присуждение премий не влияла национальность кандидата, чтобы премию получали наиболее достойные, независимо от того, скандинавы они или нет.

Сие завещание является последним и окончательным, оно имеет законную силу и отменяет все мои предыдущие завещания, если таковые обнаружатся после моей смерти.

Наконец, мое последнее обязательное требование состоит в том, чтобы после моей кончины компетентный врач однозначно установил факт смерти, и лишь после этого мое тело следует придать сожжению.

Альфред Бернхард Нобель Париж, 27 ноября 1895 года

АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА

Антигены - это вещества, которые индуцируют иммунный ответ и взаимодействуют с продуктами иммунной системы.

Основные характеристики антигенов:

· Антигенная специфичность – способность антигена к специфическому взаимодействию с антителами и клеточными рецепторами.

· Иммуногенность – способность аг вызывать в организме иммунный ответ.

· Антигенность — мера, по которой определяют качество АГ. На введение различных АГ один и тот же организм вырабатывает разное количество антител (AT). Чем больше выработка AT, тем выше антигенность АГ.

Искусственная иммунологическая толерантность -устойчивая неотвечаемость на данный антиген (индуцируется введением высоких доз белковых полисахаридов).

Классификация антигенов

1. полные антигены (в основном сложные органические вещества микробного, растительного и животного происхождения), обладающие антигенной специфичностью и иммуногенностью.

2. неполные антигены (гаптены) – это химические вещества, преимущественно с малой молекулярной массой, которые самостоятельно не вызывают иммунный ответ, но приобретают эту способность при конъюгации с высокомолекулярными белками (гаптены в отличие от полноценных аг обладают антигенной специфичностью, но не обладают иммуногенностью)

Иммуногенность антигена определяется следующими свойствами:

· чужеродностью для организма

· молекулярным весом

· химическим строением

· доступностью антигена для ферментативных систем антигенпредставляющих клеток (макрофагов, дендритных клеток, В-лимфоцитов)

Процессинг аг, т.е. его переработка в фаголизосомах до высокоиммунногенной формы и последующая презентация (представление) на клеточной мембране создает условия для запуска иммунного ответа.

Требования к организму:

способность иммунной системы организма к реализации адекватного ответа на антиген (наличие соответствующих генов иммунного ответа: Ir-генов; отсутствие врожденных или приобретенных патологических состояний иммунной системы и др.)

ЧУЖЕРОДНОСТЬ

Степень чужеродности является важным фактором иммуногенности антигена.

Во всех случаях, за исключением аутоиммунных нарушений, антиген должен восприниматься организмом как «не свой».

1.Чужеродность веществ зависит от видовой принадлежности животных: чем дальше в филогенетическом отношении отстоят животные, тем более чужеродными друг для друга являются их ткани, и тем более они иммуногенны (бычий сывороточный альбумин является более чужеродным для кролика, чем для козы).

2.Белки, имеющие сходное строение и выполняющие одинаковые функции в организме разных животных, обладают относительно низкой степенью чужеродности и иммуногенности (так, гемоглобин млекопитающих обычно не вызывает образования антител у человека).