Система свертывания крови. Фазы свертывания. Противосвертывающая система крови.

Биологическое значение экстраваскулярных тканей сводится к образованию в них активного тканевого тромбопластина. Тромбопластин включается в цепь последующих реакций, конечным продуктом которых является фибрин, Окружающие сосуд ткани также механически препятствуют выходу крови из поврежденного сосуда. В самой стенке сосуда имеется ряд механизмов, оказывающих влияние на процесс свертывания крови. Так, при повреждении сосуди­стой стенки в связи с изменением электрического заряда (с отрицательного на положительный) отрицательно заряженные тромбоциты приклеиваются к месту повреждения. Происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов. Другим типом взаимодействия тромбоцитов является агрегация (объединение частиц в одно целое), способствующая образованию тромбоцитарной пробки. Факторы свертывания. В интактном организме млекопитающих и человека факторы свертывания крови находятся в неактивном состоянии. Эти факторы по решению международного комитета обозначаются римскими цифрами в порядке хронологии их открытия. Схематически они могут быть представлены в следующем виде. Фактор I — фибриноген, самый крупномолекулярный белок плазмы, во время свертывания крови он из состояния золя переходит в гель — твердый фибрин, что составляет сущность свертывания. Фактор II —- протромбин- гликопротеин, неактивный фермент, предшественник тромбина, который пре­вращается в активный фермент — тромбин. Протромбин синтезируется клетками печени при участии витамина К. Тромбин взаимодействует с фибриногеном, в результате чего образуется фибрин. Фактор III — тромбопластин (тканевая тромбокиназа) — фосфолипид, вхо­дящий в состав мембран всех клеток организма, катализатор превращения протромбина в тромбин. Фактор IV — ионы Са²⁺; кальций — участник всех процессов активации ферментов. Факторы V и VI- проакцелерин и акцелерин. Ас-глобулин яв­ляется ускорителем (акцелератором) превраще­ния тромбопластина. Фактор VII — проконвертин образуется в печени при участии витамина К; сходен с фактором VI, участвует в образова­нии тромбопластина. Фактор VIII — антигемо­фильный глобулин А, участвует в образовании кровяной протромбокиназы. Его генетический дефицит является причиной гемофилии А, прояв­ляющейся частыми и длительными кровотечени­ями. Фактор IX — антигемофильный глобулин В (фактор Крйстмаса); необходим в первой фазе гемокоагуляции, участвует в образовании тром­бопластина; при генетической недостаточности на­блюдается гемофилия В. Фактор X — фактор Стюарта-Прауэр, входит в состав тканевой и кро­вяной протромбиназ; недостаточность фактора обусловливает развитие геморрагического диате­за (болезнь Стюарта-Прауэр). Фактор XI — плазменный предшественник тромбопластина (РТА). Его недостаток также служит причиной гемофи­лии. Фактор XII — фактор Хагемана. Его ак­тивность возникает при соприкосновении с ино­родной поверхностью. Отсюда второе название — контактный фактор. Он является активатором фактора XI. Фактор XIII — фибринстабилизирующий, Он участвует в образовании окончатель­ного, или нерастворимого, фибрина. Кроме перечисленных, в тромбоцитах имеет­ся еще 12 факторов, которые называют тромбоцитарными и нумеруют арабскими цифрами. Из них наиболее важными являются: фактор 3 — тромбоцитарный тромбопластин, который высво­бождается после разрушения тромбоцитов; фак­тор 4 — антигепариновый, ускоряющий процесс гемокоагуляци; фактор 5 — свертывающий, оп­ределяет адгезию и агрегацию тромбоцитов; фак­тор 10 — сосудосуживающий, представляющий собой серотонин; фактор 11 — фактор агрегации, обеспечивающий скучивание тромбоцитов в по­врежденном сосуде. Ряд подобных ферментов ло­кализуется в эритроцитах и тканях. Все факторы объединены в сложную свертывающую систему, их взаимодействие происходит в оп­ределенной последовательности. Эритроциты и лейкоциты в процессе гемостаза задерживаются в фибрине сети, способствуя образованию кровяного сгустка и увеличению его мас­сы. Участие тромбоцитов в этом процессе определяется содержанием них собственных и адсорбированных факторов свертывания крови, гемологически активных веществ, а так­же их адгезией и агрегацией. Механизм активации систему свертывания крови. Со­прикосновение с инородной поверх­ностью служит пусковым механизмом для активации системы свертывания крови. В этом случае на схемах ак­тивные факторы обозначаются добав­лением к соответствующей римской цифре буквы «а». Величина повреж­дения сосуда, а также степень учас­тия отдельных факторов определяют два основных механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный. Сосудисто-тромбоцитарный ме­ханизм гемостаза в остановке кро­вотечения опирается на ведущую роль сосудистой стенки и тромбоцитов. Этот механизм характерен для гемо­стаза в мелких сосудах с низким кро­вяным давлением — артериолах, прекапиллярах, венулах. Он состоит из ряда последовательных этапов. 1.Кратковременный спазм сосудов, возникающий под влиянием высвобож­дающихся из тромбоцитов адреналина, норадреналина, серотонина. 2.Адгезия тромбоцитов к раневой поверхности, происходящая из-за изме­нения потенциала стенки сосуда: в месте повреждения отрицательный заряд меняется на положительный. В результате тромбоциты крови, несущие на своей поверхности отрицательный заряд, начинают задерживаться у травмиро­ванного участка. 3.Накопление и скучивание (агрегация) тромбоцитов у места повреждения. Этому способствует выделение поврежденной стенкой сосуда и поверхностью тромбоцитов АТФ и АДФ. В результате образуется рыхлая тромбоцитарная пробка, через которую может проходить плазма крови. 4.Необратимая агрегация тромбоцитов. На этой стадии тромбоциты слива­ются в однообразную массу, образуя пробку, непроницаемую для плазмы кро­ви. Реакция происходит под влиянием тромбина, разрушающего мембрану тромбоцитов, что, в свою очередь, ведет к выходу из тромбоцитов физиологи­чески активных веществ: серотонина, гистамина, нуклеотидов, ферментов и факторов свертывания крови. Их выделение способствует вторичному спазму сосу­дов. Фактор 3 посредством тромбоцитарной протромбиназы запускает меха­низм коагуляционного гемостаза. 5. Ретракция тромбоцитарного тромба. Фибриновые нити и последующая ретракция кровяного сгустка уплотняют тромбоцитарную пробку, закрепляя ее в поврежденном сосуде. Все это приводит к остановке кровотечения. В мел­ких сосудах гемостаз на этом заканчивается. Тромбоцитарный тромб, будучи непрочным, не выдерживает большого кровяного давления и вымывается. По­этому в крупных сосудах на этой основе образуется уже более прочный фибриновый тромб. Для его образования включается еще один — ферментативный коагуляционный механизм. Коагуляционный механизм имеет место при травме крупных сосудов, когда после опи­санного выше первого этапа начинается процесс ферментативного свертыва­ния крови. Основные элементы ферментативной теории были открыты профес­сором Дерптского (Тартуского) университета А. А. Шмидтом (1872) и уточнены П. Моравцем (1905).Коагуляционный процесс протекает в форме трех последо­вательных фаз. В первой фазе происходит образование активного, или полного, тромбопластина (фактора III ). Оно осуществляется путем взаимодействия предшествен­ников со специфическими белками плазмы. Предшественники тромбопластина содержатся в форменных элементах крови и тканях. В зависимости от источни­ка тромбопластин бывает кровяным и тканевым. Процесс образования актив­ного тромбопластина представляет сложную последовательность событий. Он протекает в несколько стадий и требует непременного участия плазменных и тканевых факторов, таких как факторы V, VI, VIII, IX, X, XI, Са²⁺. Возникновение кровяного тромбопластина начинается с активирования особого вещества плазмы фактора Хагемана (фактора XII). В крови он нахо­дится в неактивном состоянии из-за наличия в плазме препятствующего его активации антифактора. При соприкосновении с шероховатой поверхностью поврежденного сосуда антифактор разрушается, что позволяет фактору XIIвыйти из-под его контроля и активироваться. Одновременно с этим на той же шероховатой поверхности активируется и другое вещество — фактор XI (предшественник плазменного тромбопластина). Считают, что фактор XI, вза­имодействуя с активированным фактором XII, образует так называемый кон­тактный фактор. Контактный фактор в свою очередь активирует фактор VIII (антигемофильный глобулин А). Последний взаимодействует с факто­ром IX (антигемофильным глобулином В, или фактором Кристмаса), а также с Са²⁺. Факторы VIII, IXи ионы кальция (фактор IV) образуют кальциевый комплекс. Под действием этого комплекса происходит склеивание и набухание кровя­ных пластинок. Из их гранул выделяется тромбоцитарный фактор- 3. Этот фактор вместе с кальциевым комплексом и контактным фактором образуют промежуточный продукт, который взаимодействует с фактором V (Ас-глобули­ном) и фактором X (тромботропином). Следовательно, образование кровяного тромбопластина является результатом взаимодействия факторов плазмы и фак­тора 3 кровяных пластинок. Тканевой тромбопластин значительно активнее, чем кровяной. Его возникновение является результатом взаимодействия ткане­вых жидкостей с факторами V, VII, X, Са²⁺. Таким образом, первая фаза свертывания крови с участием ферментатив­ных механизмов заканчивается образованием кровяного и тканевого тромбопластинов. Вторая фаза представляет собой активацию неактивного фермента плазмы протромбина (фактор II)и переход его в активный фактор тромбин. Этот процесс осуществляется под воздействием образовавшегося в первой фазе «полного» тромбопластина. В превращении протромбина в тромбин уча­ствуют факторы V, VI, VII, Са²⁺, а также факторы 1 и 2 тромбоцитов. В третьей фазе происходит образование нерастворимого сгустка нитей фибрина из растворенного в плазме белка фибриногена (фактор I). Процесс превращения идет под влиянием тромбина с участием Са²⁺ и факто­ров кровяных пластинок в два этапа. На первом, ферментативно-протеолитическом, этапе от фибриногена под влиянием тромбина отщепляются пептиды. Итогом этой реакции является образование промежуточного продукта профибрина — фибрин-мономера. Кровь в организме находится в жидком состоянии, хотя в ней содержатся все необходимые компоненты для свертывания. Это объясняется тем, что у живот­ных и человека существуют специальные противосвертывающие механизмы, включающие целый ряд веществ. К их числу относятся антитромбопластин, являющийся ингибитором фактора XII и ингибитором превращения протромбина в тромбин. Из последних наиболее активным является гепарин. Он образует­ся в тучных клетках тканей и базофилах крови. Много гепарина содержится в печени, мышцах, легких. Гепарин обладает многообразным действием, тормо­зит превращение протромбина в тромбин, препятствует образованию тромбо­пластина, угнетает процесс образования фибрина. В эту же группу входят ингибитор фактора VII и ингибитор фактора X. Кроме того, в крови имеются вещества, разрушающие тромбин, — антитромбины. Они адсорбируют на своей поверхности образовавшийся тромбин, способствуют возникновению комп­лексов с гепарином, блокируют активность и ускоряют распад тромбина. В целом противосвертывающий механизм может быть кратко представлен в следующем виде. При небольших концентрациях тромбина в крови происходит его инактивация антитромбинами и гепарином плазмы, поглощение клетка­ми мононуклеарной фагоцитарной системы.При быстром нарастании концен­трации тромбина в крови этих механизмов уже недостаточно для предотвраще­ния нарастающей угрозы тромбообразования и тогда включается следующая, более сложная — нейрогуморальная— противосвертывающая система. Повы­шенный уровень тромбина воспринимается хеморецепторами сосудистого русла и передается структурам продолговатого мозга. В результате в кровь рефлекторно выбрасываются гепарин и активаторы фибринолитического процесса. Свертывающая и противосвертывающая системы находятся в организме в постоянной взаимосвязи и взаимодействии, в результате чего кровь в сосудис­том русле пребывает в жидком состоянии.

31. Кроветворение. Стволовая клетка – единый предшественник клеток крови.

Кроветворение, или гемопоэз, — процесс, состоящий из серии клеточных дифференцировок, которые приводят к образованию зрелых форменных элемен­тов крови. Это одна из наиболее рано возникающих функций организма, в которой в зависимости от вида клеток различают эритропоэз, лейкопоэз и тромбоцитопоэз. Существует эмбриональный гемопоэз, который происходит в заро­дышевый период и приводит к развитию крови как ткани, и постэмбриональный гемопоэз, представляющий собой систему физиологической регенерации крови. У плодов млекопитающих образование и развитие клеток крови происходит в печени. К концу эмбрионального периода процесс в печени прекращается и центральным органом, осуществляющим универсальный гемопоэз, становится красный костный мозг. Он обеспечивает стволовыми клетками тимус, лимфа­тические узлы и другие гемопоэтические органы. Эритропоэз Предшественниками эритроцитов являются клетки красного костного моз­га. В них осуществляется синтез гемоглобина. Для образования гема используется железо двух белков: ферритина и сидерофилина. Суточная потребность организма в железе составляет 20-25 мг. Большая часть его поступает из отживших и уже разрушившихся эритроцитов, остальное доставляется с пищей. Для образования эритроцитов необходимы фолиевая кисло­та и витамин B12. Всасывание витамина B_i2 пищи сопровождается его взаимодей­ствием с внутренним фактором Касла — гастромукопротеином, входящим в со­став желудочного сока. Образующийся комплекс попадает в костный мозг, где стимулирует образование эритроцитов, способствуя синтезу глобулинов. В эритропоэзе принимают также участие витамин С, активирующий синтез желе­зосодержащей части молекулы гемоглобина, витамин В_б, влияющий на синтез гема, и витамин B_i2, участвующий в образовании липидной стромы эритроцита. В своем развитии эритроциты проходят несколько стадий. Предшественни­ки зрелых форм — ретикулоциты — поступают в кровь и в течение несколь­ких часов превращаются в зрелые клетки. Ретикулоциты содержат хорошо выявляемые прижизненным окрашиванием гранулярные или нитевидные скоп­ления базофильного вещества, исчезающие у зрелых форм. В обычных услови­ях количество ретикулоцитов в крови составляет, по разным данным, 1-10% от общего числа эритроцитов, что служит показателем эритропоэза. Скорость эритропоэза может возрастать в несколько раз при обильных и быстрых кровопотерях, патологическом разрушении зрелых форм, несоответ­ствии между потребностью тканей в кислороде и его поступлением (гипоксемия в любых формах ее проявления). В плазме крови в этих условиях появляются в значительных концентрациях особые ускоряющие эритропоэз вещества — эритропоэтины. Эритропоэтины представляют собой гормоны гликопротеиновой природы, синтезируемый преимущественно почками, а также в небольших количествах печенью и подчелюстными слюнными железами. Эрит­ропоэтины в небольших концентрациях постоянно присутствуют в плазме чело­века и животных. Основной клеткой-мишенью для эритропоэтинов являются ядерные эритроидные предшественники в костном мозгу. Эритропоэтины уве­личивают скорость образования гемоглобина. Помимо эритропоэтинов на кро­ветворение оказывают влияние андрогены и ряд медиаторов. Значительное влияние на эритропоэз оказывают соединения, синтезируе­мые лимфоцитами, моноцитами, макрофагами и другими клетками. Эти соеди­нения получили название «интерлейкины». Они обозначаются арабскими циф­рами (ИЛ-1, ИЛ-2 и т. д.). Интерлейкины стимулируют фибробласты и эндотелиальные клетки, в результате чего усиленно продуцируется белковый фактор Стила, оказывающий непосредственное влияние на полипотентную ство­ловую клетку и способствующий ее дифференцировке. После того как родона­чальники нескольких линий кроветворных клеток дифференцируются в родона­чальники одной линии, в реакцию вступают позднедействующие гемопоэтические ростовые факторы и эритропоэтин. Эритроциты живут относительно недолго, в среднем около 120 сут. При этом непрерывно образуются новые клетки и отмирают старые. Разрушение отживших эритроцитов происходит разными путями: одни гибнут от механи­ческого травмирования во время движения по сосудам; часть клеток фагоцити­руется мононуклеарной фагоцитарной системой печени и селезенки; старые эритроциты гемолизируются непосредственно в кровяном русле. При разрушении эритроцитов гемоглобин распадается на гем и глобин. От гема отделяется железо. Оно сразу же используется для создания новых молекул гемоглобина. Возникающий его избыток запасается впрок в печени, селезенке, слизистой оболочке тонкой кишки. Железо вступает в соединение со специфи­ческими белками, итогом чего является образование ферритина и гемосидерина. Лейкопоэз. Тромбоцитопоэз. Лейкопоэз находится в прямой зависимости от распада лейкоцитов: чем больше их распада­ется, тем больше образуется. Считается, что все лейкоциты образуются в крас­ном костном мозгу из единой стволовой клетки, между тем родоначальницей миелопоэза (образование гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов) является клетка-предшественница, или гранулоцитарно-моноцитарная бипотенциальная колониеобразующая единица. Для ее роста и дифференцировки необходим особый колониестимулирующий фактор (КСФ). Вырабатывается он моноцитарно-макрофагальными клетками, лимфоцитами и костным мозгом. Фактор является гликопротеидом и состоит из двух частей — стимулятора продукции эозинофилов и стимулятора продукции нейтрофилов и моноцитов. Оба они относятся к ранним гемопоэтическим ростовым факторам. Содержание их сти­мулируется Т-хелперами и подавляется Т-супрессорами. В регуляции лейкопоэза важную роль играют интерлейкины. Они не только стимулируют гемопоэз, но, например, ИЛ-3 является фактором роста и развития базофилов, а ИЛ-5 необходим для роста и развития эозинофилов, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-7, кроме того, еще и для дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. Известны два типа гранулоцитарных резервов лейкоцитов — сосудистый и костномозговой. Первый представляет собой большое количество гранулоцитов, расположенных вдоль стенок сосудистого русла, откуда они мобилизуются при повышении тонуса симпатической нервной системы. Число клеток второ­го, т. е. костномозгового гранулоцитарного резерва примерно в 50 раз превы­шает их количество в кровотоке. Как известно, лейкоциты являются наиболее «подвижной» частью крови, быстро реагирующей на различные изменения в окружающей среде и организме развитием лейкоцитоза, что и обеспечивается благодаря существованию двух типов клеточного резерва. Стимулирующее влия­ние на лейкопоэз оказывают нуклеиновые кислоты, гормоны гипофиза. Лейко­поэз возрастает также под влиянием продуктов распада тканей, микроорганиз­мов и их токсинов. Полагают, что эти вещества оказывают действие не прямо, а путем стимуляции лейкопоэтинов, которые «вмешиваются» в про­цесс дифференциации клеток костного мозга. Разрушение и появление новых лейкоцитов происходит непрерывно. Жизненный срок их различен. Они живут часы, дни, недели, часть лейкоцитов не исчезает на протяжении всей жизни человека или животного. Местом разрушения лейкоцитов является слизистая оболочка пищеварительного тракта, а также ретикулярная ткань. Физиологическим регулятором процесса тромбоцитопоэза являются тромбоцитопоэтины. Химически они связаны с высокомолекуляр­ной белковой фракцией, относящейся к γ-глобулинам. В зависимости от места образования и механизма действия различают тромбоцитопоэтины короткого и длительного действия. Первые образуются в селезенке, усиливают отшнуровку кровяных пластинок от мегакариоцитов и ускоряют их поступление в кровь. Они способствуют переходу предшественников гигантских клеток костного мозга в зрелые мегакариоциты. На активность тромбоцитопоэтинов непосред­ственное влияние оказывают ИЛ-6, ИЛ-11. Вторые содержатся в плазме крови и стимулируют образование тромбоцитов в костном мозгу. Особенно интенсив­но тромбоциты вырабатываются после кровопотерь. Спустя несколько часов число их может удвоиться.