У части людей после перенесенного клинически манифестного острого вирусного заболевания полного освобождения организма от вирусов не наступает. В этом случае развивается хронический инфекционный процесс, периодически проявляющийся возобновлением клинических симптомов болезни. Такие клинические варианты инфекционных заболеваний являются ациклическими.
В основе патогенеза ациклических вирусных заболеваний лежит персистенция – эволюционно сложившийся тип взаимоотношений паразита и хозяина с длительной, часто пожизненной циркуляцией возбудителя в инфицированной системе, способствующий сохранению его как биологического вида, а также поддерживающий непрерывность инфекционного и эпидемического процессов. Персистенция как общебиологический феномен характерна для всех вирусов.
Известны 3 формы вирусной персистирующей инфекции: хроническая, латентная и медленная.
Хроническая инфекция характеризуется пожизненным персистированием в организме хозяина полноценных вирусов и постоянным их выделением во внешнюю среду с различными биологическими субстратами (слюна, молоко, сперма, моча). При ряде хронических инфекций вирусы постоянно циркулируют в крови. Хронические инфекции протекают с периодами ремиссий и обострений в виде одного или нескольких симптомов заболевания. Примерами хронической инфекции являются герпетическая, аденовирусная инфекции, хронические формы вирусных гепатитов В, С, Д и др. При хронической инфекции возможна трансформация вирусинфицированной клетки в опухолевую.
Латентная инфекция связана с бессимптомным персистированием дефектных субвирионных структур, нередко интегрированных в геном инфицированной клетки хозяина. Выделение вирусов в окружающую среду происходит периодически, при их активации, что соответствует клиническим проявлениям болезни. Латентные инфекции могут вызывать онкогенные вирусы и др. Латентная инфекция может приводить к опухолевой трансформации клетки.
Медленная инфекция характеризуется пожизненным присутствием вирусов, их компонентов или прионов в тканях хозяина без выхода в окружающую среду. Для медленных инфекций присущи длительный инкубационный период, поражение ЦНС и прогрессирующее течение заболевания, оканчивающееся смертью. Медленные инфекции вызывают вирусы кори (подострый склерозирующий панэнцефалит), ретровирусы (рассеянный склероз), прионы (куру, болезнь Крейцтфельдта-Якоба и др.).
Механизмы развития персистенции.
1. Уклонение вирусов от иммунного ответа. Достигается: 1) интеграцией вирусного генома в геном клетки-хозяина (ретро-, герпес-, гепаднавирусы и др.); 2) отсутствием антигенов (прионы); 3) прогрессированием антигенных вариаций.
2. Иммунодефицитное состояние макроорганизма. Развивается первично как следствие генетического дефекта в иммунной системе, либо вторично – как результат иммуносупрессивного воздействия самих вирусов, сопутствующих соматических и эндокринных заболеваний, негативного влияния факторов окружающей среды.
3. Подавление апоптоза клеток. Задержка гибели клетки способствует длительному пребыванию вирусов в организме.
4. Вирусные приспособительные мутации, повышающие устойчивость к противовирусным препаратам.
Один и тот же вирус, в зависимости от условий (инфицирующая доза, гетерогенность вирусной популяции, чувствительность клеток хозяина и др.) может персистировать в зараженной ткани, вызывая пролиферацию клеток, их трансформацию (морфологическую или неопластическую) или цитолиз.
§ 4. Вирусно-иммуногенетическая теория патогенеза вирусных инфекций.
Общей теорией патогенеза вирусных заболеваний является вирусно-иммуногенетическая теория: характер течения, степень тяжести и исход вирусного заболевания определяется инфицирующей дозой вирусов, их биологическими свойствами и реакцией иммунной системы, которая регулируется генами иммунного ответа макроорганизма.
Инфицирующая доза вирусов – это количество вирусных частиц, проникающих в чувствительные клетки макроорганизма. Чем меньше инфицирующая доза, тем длиннее инкубационный период болезни, тем легче она протекает и тем быстрее и эффективнее иммунная система осуществляет освобождение организма от вирусов. Напротив, большая инфицирующая доза вирусов приводит к массивному заражению клеток органов и тканей, значительному их разрушению, сокращению инкубационного периода и формированию тяжелого и крайне тяжелого течения заболевания, к развитию иммуносупрессии и персистентной инфекции.
Биологические свойства вирусов существенным образом влияют на патогенез вирусной инфекции. Вирусы, имеющие высоко иммуногенные стабильные антигены, стимулируют выработку адекватного противовирусного иммунитета, приводящего к полному освобождению организма от вирусов. Слабо иммуногенные и нестабильные вирусные антигены способствуют уклонению от иммунного ответа макроорганизма.
Вирусы, обладающие выраженным цитолитическим действием, вызывают тяжелые поражения органов и тканей. Слабо выраженный или полностью отсутствующий вирусный цитолиз способствует развитию персистирующей инфекции.
Многие ДНК-вирусы и некоторые РНК-вирусы способны интегрировать свой геном в геном клетки-хозяина, что также способствует их длительному пребыванию в макроорганизме.
Существенен тканевой тропизм вирусов: наиболее тяжелые формы заболевания развиваются при поражении жизненно важных органов (головной и спинной мозг, сердце, печень, легкие, почки, иммунная система).
Сила иммунного ответа макроорганизма определяется функциональной активностью иммунокомпетентных клеток и состоянием неспецифических факторов противовирусной защиты.
При слабом иммунном ответе, обусловленном низкой функциональной активностью макрофагов, клеток-киллеров, В-лимфоцитов, повышенной активностью Т-супрессоров и недостаточностью интерфероновой системы, развивается персистирующая хроническая вирусная инфекция. Напротив, при чрезвычайно сильном иммунном ответе, связанном с гиперактивацией всех звеньев иммунитета, в связи с преобладанием субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов формируется тяжелое и крайне тяжелое течение вирусного заболевания, нередко с развитием аутоиммунных реакций.
При умеренно сильном (адекватном) иммунном ответе, когда функционирование всех звеньев иммунной системы сбалансировано, вирусное заболевание протекает циклично, в легкой или среднетяжелой форме, завершается полным освобождением организма от возбудителей и клиническим выздоровлением.
Генетическая регуляция иммунного ответа осуществляется генами иммунного ответа, которые локализуются в малом плече 6-й хромосомы и входят в состав главного комплекса гистосовместимости. Составной частью этого комплекса является система человеческих лейкоцитарных антигенов (Human Leukocyte Antigen System – система HLA). В пределах системы HLA выделяют участки (локусы) А, В, С и DR, которые могут состоять из различной комбинации генов, в сумме составляющие ген иммунного ответа.
Из локуса А известно более 20 генов, из локуса В – около 40, из локуса С – 6, из локуса DR – 10 генов. Генотип людей по генам системы HLA может состоять не более чем из 2 генов каждого локуса (один ген материнский, другой – отцовский). Индивидуумы, имеющие в своем генотипе разные гены из каждого локуса системы HLA, являются гетерозиготами, что способствует более адекватному иммунному ответу, чем у гомозигот, у которых часть генов гомологична. При сочетании сильных генов системы HLA формируется сильный иммунный ответ и наоборот. Известно, что носители гена HLA-B7 имеют повышенное количество Т-супрессоров, что ведет к подавлению иммунного ответа и более частому развитию хронических вирусных заболеваний. У носителей гена HLA-В8 преобладают Т-хелперы, что сопровождается формированием сильного иммунного ответа. Влияние данных генов на иммунную систему усиливается в гомозиготном состоянии и является сбалансированным в гетерозиготном. У носителей обоих генов НLА – В7 и В8 развивается адекватный иммунный ответ. На силу иммунного ответа оказывают влияние и другие гены системы НLА.
В интегрированном состоянии вирусный геном реплицируется синхронно с клеточной ДНК. Вирусный геном, интегрированный в геном клетки, называют провирусом.
При вирогении репродукции дочерних вирионов не происходит, а клетка длительное время способна нормально функционировать. При делении клетки генетические копии провируса передаются дочерним клеткам. Интеграция может привести к опухолевой трансформации клетки.
§ 5. Апоптоз, индуцированный вирусами.
Апоптоз – это запрограммированная смерть клеток, являющаяся генетически закодированным и эволюционно сохранившимся физиологическим процессом. Апоптоз – важнейший регуляторный механизм, с помощью которого нежелательные клетки могут быть уничтожены. Апоптоз играет ключевую роль в элиминации инфицированных вирусами и опухолевых клеток.
В отличие от некроза, апоптирующая клетка вследствие повреждения мембраны не разбухает и не переполняется водой из окружающей среды, из нее не выходят провоспалительыне факторы. При апоптозе сохраняется целостность плазматической мембраны и органелл клетки; происходит конденсация цитоплазмы и ядерного хроматина, который подвергается расщеплению эндонуклеазами на отдельные фрагменты. Затем в мембране клетки образуются выпячивания, содержащие фрагменты ядерного хроматина и цитоплазмы, которые отпочковываются, образуя «апоптозные тела». Последние поглощаются и перевариваются макрофагами или отделяются в окружающую среду. Реализация апоптоза занимает 11-15 ч и является обратимой на ранних этапах.
Выполнение программы апоптоза регулирует комплекс генов, одни из которых запускают апоптоз, другие – ингибируют его. В состав апоптозных генов входят гены, относящиеся к группе протоонкогенов, то есть генов, активирующих размножение клетки. Гены, участвующие в апоптозе, активируются или инактивируются посредством воздействия внешнего стимула на рецепторы апоптоза, которые расположены на клеточной мембране. К рецепторам, запускающим апоптоз, относятся FAS- и ФНО-рецепторы, к усиливающим апоптоз – с-myc и p53 рецепторы; подавление или активация апоптоза осуществляется через семейство рецепторов bcl-2. Семейство генов bcl-2 является центральными генами апоптоза, обобщающими информацию, идущую из разных каналов, и принимающими окончательное решение о запуске или отмене апоптозной программы.
Вирусные генные продукты, которые влияют на апоптоз, и их мишени в клетке представлены в таблице 1.
Таблица 1
