Разрушение эритроцитов преобладает над кровообразованием.. Гемолиз эритроцитов происходит внутри сосудов. При этом распадается гемм, и из его частей синтезируются 2 пигмента: гемосидерин и билирубин. При быстром массивном гемолизе возникает гемоглобинурийный нефроз, что приводит к смерти от острой почечной недостаточности.
Общими морфологическими изменениями в органах и тканях являются гиперпластические процессы в костном мозге, появление очагов экстрамедуллярного кроветворения, общий гемосидероз, гемолитическая желтуха, жировая дистрофия паренхиматозных органов.
Гемолитические анемии, обусловленные внутрисосудистым гемолизом. Возникают при токсических воздействиях (яды, ожоги), при инфекциях (малярия, сепсис), переливаниях несовместимой крови (изоиммунные – при гемолитической болезни новорожденных, аутоиммунные – при ревматических заболеваниях, медленных вирусных инфекциях, медикаментозных воздействиях, пароксизмальной холодовой гемоглобинурии).
Гемолитические анемии, обусловленные внесосудистым гемолизом. Для них характерна триада: анемия, спленомегалия, желтуха.
Эритроцитопатии – микросфероцитоз, овалоцитоз и эллиптоцитоз (нарушение мембраны эритроцитов)
Эритроцитоэнзимопатии – нарушение активности ферментов эритроцитов – ферментов гликолиза и АТФ. Б-нь проявляется острыми гемолитическими кризами.
Гемоглобинопатии – нарушение синтеза Нб. Талассемия – нарушение синтеза одной из белковых цепей Нб, образуется фетальный Нб, который активно удерживает кислород. Анемия гипохромная, содержание железа сыворотки нормальное, развивается гипоксия, бывают гемолитические кризы.
Анемии, связанны с нарушением структуры цепей НБ (серповидно-клеточная анемия).
ГЕМОБЛАСТОЗЫ.
Опухолевые заболевания кроветворной и лимфатической ткани. Подразделяют на системные – лейкозы, а также регионарные – лимфомы. Отличия заключаются не только в наличии или отсутствии системности поражения, и в том, что при лейкозах опухоль первично возникает на территории костного мозга, а при лимфомах костный мозг поражается вторично в результате метастазирования.
Опухоли кроветворной и лимфоидной ткани в числе пяти самых распространенных опухолей человека. Среди опухолей на долю детей первых 5 лет жизни приходится 30% случаев.
Этиология. Могут вызываться различными мутагенными факторами эндогенного и экзогенного происхождения.
Достоверно установлена связь между радиационным поражением и равзитием острого и хронического миелолейкоза, острого эритромиелоза и острого лимфобластного лейкоза у детей. Известен цитогенетический маркер радиационного поражения – кольцевидная хромосома.
Роль химических канцерогенов доказывается данными наблюдений за пациентами, работавшими на вредных предприятих с использованием бензола, а также за больными, получавшими цитостатическую терапию.
В развитии гемобластозов человека доказано участие лишь двух вирусов: вируса Эпштейна-Барр (африканская лимфома Беркитта) и Т-лимфоцитарного вируса человека первого типа (Т-клеточная лимфома). В большинстве случаев внедрение вирусов в клетку вызывает лишь иммортализацию (бессмертие) последней, на фоне которой возникают дополнительные перестройки генома, ведущие к злокачественной трансформации.
Роль наследственности подтверждается частым развитием лейкозов у людей с наследственными заболеваниями со спонтанными разрывами хромосом (б-нь Дауна, Блума, анемия Фанкони) с нерасхождением половых хромосом (б-нь Клайнфелтера, Тернера), а также существованием «лейкозных семей». Нередко лейкозы развиваются у пациентов с наследственными дефектами иммунитета (с-м Луи_Бар, Вискотта-Олдриджа, б-нь Братона).
Патогенез. Множество этиологических факторов, воздействуя на стволовые и полустволовые гемопоэтические клетки, приводят к злокачественной трансформации. Они действуют на геном клетки, где располагаются протоонкогены и антионкогены. При этом могут происходить усиление экспрессии, амплификация, точечная мутация или другие изменения протонкогенов, превращение из в клеточные онкогены, что приводит к развитию опухоли.
Морфогенез. Развитие гемобастозов начинается с малигнизации одной стволовой клетки, дающей пул опухолевых клеток (моноклоновое происхождение). Стволовые клетки составляют примерно 0,01-0,001% всей популяции костномозговых клеток. Рост и дифференцировка клеток-предшественниц управляются факторами роста и стромальным микроокружением. Стромальные клетки, вероятно, также выделяют факторы роста, связанные с их клеточными мембранами, а также гепарансульфатами стромы, обеспечивая тем самым локальный рост.
ЛЕЙКОЗЫ.
При лейкозах опухолевая ткань первоначально разрастается на «территории» костного мозга и постепенно замещает нормальные ростки кроветворения. В результате у больных развиваются различные варианты цитопений – анемия, тромбоцито-, лимфоцито-, гранулоцитопения, что приводит к повышенной кровоточивости, кровоизлияниям, подавлению иммунитета с присоединением инфекционных осложнений.
Метастазирование сопровождается появлением лейкозных инфильтратов в различных органах – печени, селезенки, лимфатических узлах и др. В органах могут развиваться изменения, обусловленные обтурацией сосудов опухолевыми клетками – инфаркты, язвенно-некротические процессы.
Классификация.
1. По характеру течения – острые, протекающие менее года, и хронические, существующие длительное время.
2. По степени дифференцировки – недифференцированные, бластные и цитарные лейкозы. Острые лейкозы это бластные и недифференцированные лейкозы, а хр. – цитарные.
3. Цитогенетические варианты. Острые подразделяют на лимфобластный, миелобластный, монобластный, миеломонобластный, эритромиелобласиный, недифференцированный. Хронические лейкозы миелоцитарного происхождения (миелоцитраный, нейтрофильный, эозинофильный, базофильный, миелосклероз и др.), лимфоцитарного (хр. лимфолейкоз, парапротеинемические лейкозы: миеломная б-нь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема, б-нь тяжелых цепей Франклина, лимфоматоз кожи _ б-нь Сезари), моноцитарного происхождения (хр. моноцитарный лейкоз, гистиоцитоз Х).
4. По общему числу лц в периферической крови – лейкемические (более 50-80·109\л, в том числе бластов), сублейкемические (50-80·109\л, в том числе бласты), лейкопенические (лц ниже нормы, но есть бласты), алейкемические (лц ниже нормы, бласты отсутствуют).
5. Иммунный фенотип опухолевых клеток – экспрессия СD 19, CD 20, CD 5, легких цепочек иммуноглобулинов и др. антигенных маркеров.
Морфологическое исследование имеет большое значение в диагностике лейкозов- исследование мазков периферической крови и биоптатов костного мозга (из подвздошной кости или пункция грудины, а также др. органов).
Острые лейкозы.
Основные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых или диффузных инфильтратов из клеток с крупными ядрами, содержащими несколько ядрышек, Бласты составляют 10-20% костномозговых клеток. Цитогенетическую принадлежность бластов можно выявить только с помощью специальных методов исследования – цитохимических, иммуногистохимических, реакций на пероксидазу, на липиды, ШИК р-цией, гистоферментохимическими и т.д.
В периферической крови и костном мозге феномен лейкемического провала, развивающийся за счет наличия только бластных и дифференцированных клеток и отсутствия промежуточных форм.
В костномозговой ткани происходит вытеснение клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз.
Лейкозные инфильтраты в виде очаговых или диффузных скоплений обнаруживаются в лимфоузлах, селезенке и печени, в ней жировая дистрофия. В связи с лейкозной инфильтраций слизистых оболочек полости рта развиваются некротический гингивит, тонзиллит – некротическая ангина. Иногда присоединяется вторичная инфекция и развивается сепсис.
В результате тромбоцитопении, повреждения печени и стенок сосудов возникает геморрагический синдром вплоть до кровоизлияний в головной мозг и желудочно-кишечный кровотечений.
Использование активной цитостатической терапии привело к индуцированному лекарственному патоморфозу. В настоящее время выделяют следующие клинические стадии: первая атака, ремиссия (полная или неполная), рецидив (первый, повторный).
Наибольшее значение среди острых лейкозов имеет острый лимфобластный и миелобластный лейкозы.
Острый лимфобластный лейкоз. У детей от 1 до 6 лет, Поражается костный мозг, лимфатические узлы, селезенка, вилочковая железа и др., где обнаруживаются опухолевые клетки типа лимфобластов с Шик-положительными гранулами в цитоплазме, не дающие реакцию на пероксидазу, эстеразы и не содержащие липиды.
Цитогенез острого лимфобластного лейкоза связан с предшественниками Т- и В-лф. Преобладают В-клеточные лейкозы. Прогноз у детей значительно лучше, чем у взрослых. Наихудший прогноз при Т-лимфобластном лейкозе.
Острый миелобластный лейкоз. Наиболее частая форма у взрослых с относительно хорошим прогнозом – ремиссия наступает у 70-80% б-ных, полные ремиссии – у 25%.
Описаны у людей, подвергшихся радиационному воздействию, контактирующих с бензолом, принимающих цитостатики, а также страдающих наследственными заболеваниями.
Опухолевые клетки имеют типичные для миелобластов цитохимические маркеры: ШИК + цитоплазму, содержат липиды, перкосидазу, эстеразы. Опухолевые клетки инфильтрируют костный мозг, приобретающий пиоидный вид, селезенку, печень, л.у.. слизистую жкт с язвенно-некротическими и геморрагическими осложнениями, а также в легких – «лейкозный пневмонит» «лейкозный менингит». Б-ные умирают от кровоизлияний в головной мозг, желудочно-кишечных кровотечений и инфекционных осложнений.
Хронические лейкозы.
Отличаются от острых дифференцировкой опухолевых клеток, более длительным течением.
Первая стадия характеризуется присутствием одного клона, течет годами, относительно доброкачественно и называется моноклоновой.
Вторая стадия обусловлена появлением вторичных опухолевых клонов, характеризуется быстрым злокачественным течением с появлением множества бластов и называется поликлоновой или стадией бластного криза.
При хр. лейкозах инфильтраты обнаруживаются в костном мозге, где в связи с длительным течением и цитостатической терапией нередко развивается миелофиброз, в печени, селезенке и л.у., которые достигают иногда значительных размеров.
Хр. лимфоцитарные лейкозы. К ним относят хр. лимфолейкоз, б-нь Сезари (лимфоматоз кожи), парапротеинемические лейкозы.
Наибольшее значение имеет хр. лимфолейкоз. Встречается у лиц старше 40лет, у м. В 95% случаев состоит из В-клеток. Они напоминают пролимфоциты и малые лф. В клинической картине – лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения, гранулоциопения, иммунодепрессия и инфекционные осложнения. Прогноз относительно хороший. Заболевание протекает длительно с высоким показателем выживаемости. Однако, может развиться бластный криз.
Парапротеинемические лимфолейкозы – миеломная б-нь, первичная макроглобулинемия Вальденстрема и б-нь тяжелых цепей Франклина (иммунопролиферативные заболевания) – опухолевые клетки синтезируют однородные иммуноглобулины или их фрагменты – парапротеины, эти клетки дифференцируются по плазмоцитарному типу, сохраняя в извращенной форме особенность плазматических клеток синтезировать иммуноглобулины.
Миеломная б-нь - опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях и в позвоночнике, приводя к остеолизису и остеопорозу, с образованием полостей за счет активации остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание), инфильтраты могут обнаруживаться и в др. органах. Осложнения – патологические переломы, боли в костях, амилоидоз, парапротеинемическая кома.
Хр. миелоцитарные лейкозы - В эту группу входят хр. миелицитарный лейкоз с или без филадельфийской хромосомы, хр. нейтрофильный, эозинофильный лейкозы, первичный миелофиброз. При развитии всех этих форм злокачественная трансформация происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки миелоидного ростка
Хр. миелолейкоз – представляет наибольший практический интерес, встречается чаще. Цитогенетическим маркером является филадельфийская хромосома. Заболевание протекает в 3 стадии:
- хроническая – длится 3-4 года, не имеет клинических проявлений, сплено- гепатомегалия, анемия.
- промежуточная – нарастание слабости, лихорадка, появление клеток с новыми цитогенетическими отклонениями, резистентных к ранее применяемым цитостатикам, прогрессированием сплено- гепатомегалии. Длится несколько месяцев
- стадия бласттрансформации – бластного криза – заканчивается смертью больного. Появляются бластные формы.
ЛИМФОМЫ.
Регионарные злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Имеют моноклоновое происхождение. Диагноз устанавливается прежде всего при биопсии л.у.
Классификация.
1) Ходжкинская лимфома и неходжкинская.
2) В- и Т-лимфоцитарные и неклассифицируемые по цитогенезу
3) Низкой, умеренной и высокой злокачественности опухолевых клеток.
Лимфогрануломатоз (б-нь Ходжкина)
Этиология неизвестна, имеются указания на обнаружение ат к вирусу Эпштейн- Барр. Вероятно существует определенная наследственная предрасположенность.
Опухолевая ткань представлена тремя клетками: большими и малыми клетками Ходжкина с одним крупным ядром, содержащим ядрышки и многоядерной клеткой Березовского-Штернберга. На определенной стадии появляются массивные скопления и пролифераты неопухолевых клеток, гематогенного и местного происхождения: лф, эоз, пл кл., лц, фб. Характерны некроз и склероз опухолевой ткани, а также пролиферация эндотелия венул.. Различают изолированный вариант и генерализованный с вовлечением селезенки.
Макро- л.у. увеличены, спаяны между собой, селезенка – «порфировая» - красная с белыми прожилками.
Гистопатологические варианты:
1) лимфоцитарный.
2) нодулярный склероз
3) смешанно-клеточный
4) с подавлением лимфоидной ткани.
Неходжкинские лимфомы. Это группа злокачественных лимфом В- и Т-клеточного происхождения. Среди в-лимфом выделяют6 злокачественную лимфоцитарную, лимфоплазмоцитарную, центроцитарную, лимфому Беркитта, зл. лимфобластную и зл. анапластическую крупноклеточную лимфому. Диагноз этих заболеваний требует обязательного морфологического исследования биоптатов л.у. с иммуногистохимическим анализом.
Т-клеточные лимфомф встречаются значительно реже. Они подразделяются на лимфобоастные, лимфоцимтарные и периферические – грибовидный микоз (поражение кожи и л.у.) и б-нь Сезари (лимфома кожи с лейкемизацией).
