Синтез и изучение биологическиактивных комплексных соединений pt(ii) с некоторыми дипептидами

Екимов А.А.

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия,

Санкт-Петербург, Россия.

Аспирант 1г.

Научный руководитель: Алексеева Г.М.

Одним из главных направлений современной химической науки по-прежнему остается получение и исследование противоопухолевых лекарственных средств. К одной из групп противоопухолевых препаратов относятся комплексные соединения платины (II). По экспертным оценкам от 50 до 70% случаев для химического воздействия на злокачественные опухоли используют комплексы платины (II) [1]. В современной медицинской практике используются препараты цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, которые являются препаратами неизбирательного действия, что обеспечивает им с одной стороны широкий спектр противоопухолевой активности, но с другой стороны они имеют ряд существенных побочных эффектов, наиболее значимые из которых – нефро- и нейротоксичность. Поэтому является перспективным синтез комплексов платины с биологически активными веществами, что могло бы привести к изменению спектра их противоопухолевого действия. Получение комплексных соединений платины с дипептидами позволяет реализовать возможность целенаправленной доставки активной молекулы к опухолевым клеткам, так как они для своего роста и размножения нуждаются в некоторых аминокислотах из организма, поскольку сами лишены способности синтезировать амиды аминокислот, в то время как нормальные клетки наделены этой способностью.

Нами синтезировны комплексные соединения Pt (II) с дипептидами. В качестве исходного соединения использовали цис-дихлордиамминоплатина(II). Получены комплексные соединения моно- и биядерного типа со следующими дипептидами: D,L-Аланил-L-лейцином (Ala-Leu), D,L-Аланил-L- норлейцином (Ala-nLeu), D,L-Аланил -D,L-аланином (Ala-Ala), D,L-Аланил-глицином (Ala-Gly), D,L-Аланил- D,L-Аспарагином (Ala-Asn). Синтез протекал в щелочной среде при t≈80^oC. После упаривания, соединения выделяли ацетоном. Выход составлял ≈60%. Все полученные соединения растворимы в воде.

С помощью данных элементного анализа и измерения величин молекулярной электропроводности были установлены следующие координационные формулы: для комплексов моноядерного типа цис-[(NH₃)₂PtL]Cl и для комплексов биядерного типа цис-[(NH₃)₄Pt₂Cl₂L]Cl, где L - лиганд. Для исследования координационных формул нами была разработана методика количественного определения как внешне сферного, так и общего хлорид иона с помощью метода капиллярного электрофореза в зависимости от пробоподготовки. Место координации дипептида в сфере платины было определено с помощью ИК-спектроскопии. По смещению полос поглощения ν_sCOO^- до 1417-1420 см^-1 и ν_asCOO^-до 1600-1610 см^-1, по появлению полосы νPt-N 520 см^-1, а так же по отсутствию изменения в положении полос поглощения амидной группы было доказано, что в координации участвует первичная алифатическая аминогруппа и карбоксильная группа.

Таким образом, на основании всех проведенных исследований нами установлены следующие координационные формулы представленные на рис.1.

Комплексы моноядерного типа	Комплексы биядерного типа

Рис.1 Структурные формулы комплексных соединений моно- и биядерного типа.

Для комплексных соединениях слигандамиAla-Leu, Ala-Gly и Ala-Ala была исследована антимиктробная активность, наиболее активным в отношении исследуемых микроорганизмов оказалось комплексное соединение биядерного типа с Ala-Leu, для которого, в дальнейшем, была исследована острая токсичность на белых мышах самцах[2]. Было определено, что полученное соединение менее токсично, чем применяемый в настоящее время препарат «Цисплатин» почти в два раза.

Литература:

[1] Фотеева Л.С. Журнал аналитической химии 64, 1236-1244 (2009)

[2] Прозоровский В.Б. Фармакол. и токсикол 4,497 (1978)

Работа выполнена при поддержке гранта Правительства Санкт-Петербурга для студентов и аспирантов ВУЗов и академических институтов расположенных на территории Санкт-Петербурга.