Папаверин является производным бензилизохинолина (см. табл. 10.20). Папаверин - слабое однокислотное основание, поэтому в водном растворе его соли легко гидролизуются. Папаверин как слабое основание выделяется из солей в виде кристаллов под действием аммиака и других более сильных оснований.
Таблица 10.20.
Лекарственные средства - производные изохинолина
Окончание табл. 10.20
Получение
Папаверин был выделен из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание достигает 1%.
В настоящее время субстанцию папаверина получают синтетическим путем. Папаверин синтезируют из диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, затем превращают в арилцетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):
При гидролизе арилацетонитрила образуется арилуксусная кислота, а при гидрировании - арилэтиламин:
При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты получают амид:
OCH3
Циклизацией амида под действием хлороксида фосфора получают дигидропапаверин:
При каталитическом дегидрировании дигидропапаверина образуется папаверин:
Несмотря на то что синтез включает 7 стадий, синтетический способ получения папаверина более экономичен, чем выделение алкалоида из растений с низким содержанием алкалоида.
Механизмы действия и биотрансформация
Папаверин действует как спазмолитическое средство при спазмах гладких мышц органов брюшной полости, бронхов, мочевыводящих путей, периферических сосудов и сосудов головного мозга, а также как гипотензивное ЛС.
Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы, накоплении в клетках циклического 3',5-аденозинмонофосфата (АМФ) и понижении содержания кальция.
В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость.
В печени подвергается биотрансформации, выводится почками в виде метаболитов.
Контроль качества
Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина из его соли аммиаком определяют температуру плавления образующихся кристаллов (146-149 °С). В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов реакцией с AgNO3.
При окислении папаверина концентрированной азотной кислотой появляется желтое окрашивание, переходящее при нагревании в оранжевое. При действии бромной воды образуется осадок бромпроизводного желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид концентрированной серной кислоты с добавлением уксусного ангидрида, после нагревания на водяной бане, появляется желтое окрашивание с зеленой флуоресценцией.
Испытания на чистоту. Водный раствор соли должен быть прозрачным и иметь рН 3,0-4,0.
Примеси органических веществ определяют эталонным методом по окраске раствора через 15 мин после добавления концентрированной серной кислоты.
Примесные алкалоиды находят методом хроматографии в тонком слое.
Потеря в массе при высушивании не должна составлять более 1%, сульфатная зола - не более 0,1%.
Количественное определение. Как и другие алкалоиды, папаверина гидрохлорид количественно определяют кислотно-основным титрованием в неводной среде. Для этого точную навеску предварительно высушенной субстанции (около 0,5 г) растворяют в 100 мл смеси уксусного ангидрида и ледяной уксусной кислоты (7:3)
и титруют 0,1 моль/л HClO4 c потенциометрической индикацией точки эквивалентности.
1 мл 0,1 моль/л раствора HClO4 соответствует 37,585 мг папаверина гидрохлорида.
