Химиотерапевтические препараты антибиотики

Химиотерапией называют лечение инфекционных, паразитарных заболеваний или опухолей химиотерапевтическими средствами (химиопрепаратами). Химиотерапевтические препараты (ХТП) - это химические вещества природного или синтетического происхождения, которые в не­изменённом виде или после превращения оказывают подавлявшее действие на паразитов во внут­ренней среде организма без повреждения организма хозяина. Такие вещества должны обладать выраженной этиотропностью (губительным действием, на возбудитель) и минимальной органотропностью /безвредностью для хозяина, а также хорошо растворяться и сохранять активность в организме, быстро всасываться и относительно медленно выводиться из организма, разрушаться в нем, сохранять активность при хранении.

Выделяют следующие основные группы ХТП: антибиотики, сульфаниламиды, нитрофураны, препараты висмута, ртути, мышьяка, антиметаболиты, производные имидазола. В зависимости от вида ХТП, его дозы и чувствительности возбудителя различают действие статическое (задержка роста и размножения) и цидное (полная гибель паразитов). Антимикробным спектром химиоп-репарата называют круг (перечень) чувствительных к нему микробов; спектр может быть узким или широким.

Антибиотики являются наиболее обширной группой ХТП. Антибиотическая промышлен­ность - наиболее развитая отрасль биотехнологии. Всего известно около 6000 антибиотиков, из ко­торых в практике используется 50-100. Антибиотики были открыты в начале XX века при изуче­нии микробного антагонизма - конкурентного взаимодействия двух видов, приносящего обоюдный вред. Вредное влияние может проявляться в виде: прямого паразитизма (бактериофаги), конкурен­ции за питательный субстрат, изменения рН среды, образования простых токсических веществ или специализированных антибиотиков, бактериоцинов (пинов). Бактериоцины - белковые вещества с узким спектром подавляющей активности (как правило, по отношению к микробам того же вида).

Антибиотики - это вещества, в основном, природного происхождения и различной химиче­ской структуры, которые в малых концентрациях вызывают' задержку размножения или гибель микробов и опухолевых клеток.

Химическая природа антибиотиков различна: полипептиды, ациклические, ароматические, сложные гетероциклические соединения. В отличие от дезинфектантов, являющихся общепротоплазматическими ядами, антибиотики действуют избирательно, специфически нарушая процессы жизнедеятельности только у определенных групп микробов (их можно считать продуктами и инст­рументами антагонизма).

По источникам и методам получения различают антибиотики природные, синтетические и полусинтетические.

1. Антибиотики природного происхождения (получают путём биосинтеза)

1) микробного происхождения (их большинство) - образуются актиномицетами (тетрациклины, аминогликозиды, эритромицин, актиномицины), некоторыми бактериями (полимиксины), гри­бами (пенициллин, гризеофульвин) для их получения штаммы-продуценты выращивают в жидкой питательной среде, после чего клетки удаляют, а препарат в неизменённом виде выделяют из пита­тельной среды и очищают;

2) растительного происхождения (фитонциды) получают физико-химическими методами из растений - листьев эвкалипта (хлорофиллипт), зверобоя (иманин), из лука и чеснока (летучие эфирные масла);

3) животного происхождения - из лейкоцитов (интерфероны, лизоцим), эритротроцитов (эритрин), молоки рыб (экмолин); их получают из соответствующих клеток и тканей, а интерферо­ны также путем биосинтеза (генно-инженерный препарат).

II. Синтетические - их полностью получают путём химического синтеза (в основном, как ана­логи природных соединений) - левомицетин, циклосерин и другие.

III. Полусинтетические антибиотики получают на основе природных соединений, как прави­ло, микробного происхождения, у которых путём химического синтеза изменяют структуру (на­пример, радикалы); этот путь наиболее перспективен, поскольку позволяет повысить активность, растворимость антибиотиков, добиться снижения их токсичности. Например, полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин и др.) получены путём химической модификации ядра пенициллина - беталактамного кольца.

Механизмы действия антибиотиков (точки приложения) различны: повреждение отдельных структур или ферментов их биосинтеза, компонентов систем репликации, трансляции и биосинтеза белка. Основными точками приложения являются:

1) синтез и функции клеточной стенки (циклосерин, беталактамные);

2) функции цитомембраны (полимиксины, полиеновые - нистатин, леворин);

3) синтез белка на различных стадиях, например, при действии на малую субъединицу рибо­сом (аминогликозиды - стрептомицин, канамицин, гентамицин и др.), на большую субъединицу рибосом (линкомицин, эритромицин, олеандомицин), при нарушении связи тРНК с рибосомальным комплексом (тетрациклины);

4) синтез нуклеиновых, кислот, например, блок РНК-полимеразы (рифампицин, актиномицины).

Биологическая (антимикробная) активность, антибиотиков выражается в ЕД/мл раствора пре­парата; I ЕД (единица действия) соответствует активности I мкг (10г) химически чистого анти­биотика. Активность нового антибиотика устанавливают в стандартном опыте по задержке роста стандартного штамма микроба в сравнении с эталонным препаратом из данной группы.

Побочное действие антибиотиков может проявляться в отношении микробов и макроорга­низма. В отношении макроорганизма различают следующие виды побочного действия:

1) прямое токсическое, связанное с физико-химическими и фармакологическими свойствами препарата или продуктов его распада (аминогликозиды действуют на орган слуха, тетрациклины угнетают функции печени, левомицетин угнетает кроветворение и т.п.);

2) химиотерапевтическое в частности: реакции обострения (вторичная интоксикация продуктами распада микробов под действием антибиотика) и аллергические реакции (будучи аллергена­ми, антибиотики вызывают сыпи, дерматиты или более тяжелые осложнения по типу анафилак­сии);

3) иммунодепрессивное (угнетение индуктивной фазы иммуногенеза приводит послаблению защитных реакций организма, снижению титра антител, что затрудняет диагностику и способству­ет нестойкости иммунитета);

4) угнетение аутомикрофлоры, сопровождающееся ослаблением её антагонистической (за­щитной), витаминообразующей и ферментативной функций. Комплекс побочных воздействий ан­тибиотиков нередко приводит к ослаблению организма, развитию дисбактерибзов и суперинфек­ций (стафилококковых, кандидозных и др.).

Побочное действие антибиотиков на микроорганизмы включает:

1) формирование атипичных штаммов, которые затрудняют диагностику;

2) образование L-форм. не выявляемых обычными методами и малочувствительных к антимикробным воздействиям, способных к длительной персистенции в организме (происходит хронизация инфекции, возникают рецидивы);

3) формирование и распространение лекарственной устойчивости.

Лекарственная устойчивость микробов может быть связана:

а) с наличием ферментов, разрушающих или инактивирущих антибиотики (например, микробные бета-лактамазы гидролизуют ядро пенициллинов);

б) с нарушение проницаемости оболочки для антибиотика, если точка приложения находится
внутри клетки, а молекула антибиотика достаточно велика (устойчивость к рифампицину);

в) с изменением самих точек приложения (устойчивостьк стрептомицину).

Генетическими механизмами появления и распространения лекарственной устойчивости яв­ляются возникновение мутаций и рекомбинации (особенно перенос R -плазмид и транспозонов от устойчивых бактерий к чувствительным). Широкое (и нередко бесконтрольное) применение анти­биотиков, особенно в стационарах, создаёт условия для быстрой селекции и широкого распростра­нения антибиотикоустойчивых клонов микробов, расширения спектра их устойчивости.

Для преодоления лекарственной устойчивости микробов необходимо:

1) назначение антибиотиков в соответствии с чувствительностью конкретного возбудителя, выделенного перед началом лечения;

2) применять антибиотики по схеме и в оптимальных дозах;

3) периодически менять препараты в ходе лечения, а на данной территории -1 раз в 3 года;

4) использовать комплекс из 2-3 препаратов с разным механизмом действия

5) использовать антибиотики резерва (второй очереди);

6) стимулировать защитные силы организма, нормализовать его аутофлору.

Чувствительность к антибиотикам и другим ХТП необходимо определять в каждом случае инфекции и периодически - в ходе лечения. Главным показателем является величина минимальной ингибирующей концентрации — МИК (мкг/мл), т.е. минимальная концентрация антибиотика, за­держивающая рост микроба-возбудителя в стандартном опыте. Величину МИК определяют мето­дом серийных разведений или методом диффузии в агар (дисками). В первом случае МИК опреде­ляют по минимальной концентрации антибиотика, задерживающей видимый рост микроба в пробирках или чашках с питательной средой, содержащих возрастающие концентрации антибио­тика. Во втором случае чистую культуру возбудителя засевают газоном на питательный агар в чашке, укладывают на неё бумажные диски, пропитанные антибиотиками, которые диффундируют в агар, создавая градиент концентрации. После инкубирования в термостате измеряют диаметры зон задержки роста вокруг дисков и по специальным таблицам определяют степень чувствительно­сти к тому или иному антибиотику. В любом случае критерием чувствительности является величи­на терапевтического индекса:

 

где К - концентрация данного антибиотика в очаге инфекции (или в крови) при введении те­рапевтических доз препарата (микроб чувствителен, а антибиотик обычно эффективен, если Т ме­нее 0,3). Значения К можно найти в специальных таблицах.

Выбор антибиотика для лечения зависит от чувствительности возбудителя, возможности дос­тижения очага инфекции без снижения активности антибиотика и от его побочного действия.

МИКРОФЛОРА ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА

Нормальная микрофлора тела человека - это эволюционно сложившаяся совокупность микро­биоценозов всех биотопов тела человека (органов, полостей, участков). Ее количественный и каче­ственный состав остается относительно постоянным в течение всей жизни, претерпевая незначи­тельные изменения в зависимости от возраста, пола, питания, климата и физиологического состояния организма. Существенное влияние на состав микрофлоры оказывает: состояние защит­ных сил организма, взаимодействия внутри микробиоценозов, действие ряда факторов внешней и внутренней среды (антибиотиков, гормонов, токсических веществ и пр.)

Нередко сочетание неблагоприятных факторов приводит к развитию дисбактериоза (дисмикробиоза). Дисбактериоз - относительно стабильное количественное и качественное изменение со­става микробиоценоза того или иного биотопа организма

Многие ткани и органы не сообщаются с внешней средой и в норме стерильны (кровь, лимфа, ликвор, печень, селезёнка, почки, мочевой пузырь, матка и плод, мозг). Наиболее обильна микро­флора толстого кишечника и ротовой полости, менее обильна - других отделов кишечного тракта, верхних дыхательных путей, кожи; скудную микрофлору имеют желудок и конъюктивальная по­лость. Практически отсутствует микрофлора в верхних отделах тонкого кишечника, трахее и бронхах, в уретре у женщин.

Основные функции нормальной микрофлоры:

- защитная (конкурентные отношения индигенной и случайной микрофлоры, в том числе патогенной);

- иммунологическая (способствует формированию и поддержанию иммунитета)

- ферментативная (способствует пищеварению, расщепляя целлюлозу и другие сложные ор­ганические соединения, усиливая перистальтику кишечника);

- витаминообразующая (например, эшерихии, бифидобактерии и другие представители инди­генной микрофлоры синтезируют ряд витаминов, используемых организмом).

Различают микрофлору индигенную (постоянную, аутохтонную) и транзиторную (случай­ную, факультативную, аллохтонную). При ослаблении защитных сил организма представители нормальной микрофлоры (особенно факультативной) могут вызвать эндогенную инфекцию, ко­торая в случае глубокого иммунодефицита может иметь детальный исход.

Микрофлора полости рта насчитывает более 160 видов и локализуется в слюне, зубных бляшках, десневых карманах, кариозных полостях, на спинке языка (в слюне - до 1 млрд. в 1 мл, в десневых карманах - в 100 раз больше). Обилие микрофлоры объясняется постоянным контактом с внешней средой, богатством питательных субстратов, влажностью, оптимальной температурой и рН. Это создает благоприятные условия для адгезии, колонизации и размножения микробов.

Бактерии ротовой полости - Гр- и Гр- аэробные и анаэробные кокки и палочки без спор, спи­рохеты, актиномицеты, микоплазмы. Большую часть Гр+ кокков составляют зеленящие стрептококки, Гр+ палочек - лактобактерии и актиномицеты коринеформные бактерии, Гр-палочек - строгие анаэробы - бактероиды, вейлонеллы, нитевидные л ептотрихии и веретенообразные фузобактерии (из факультативных анаэробов - гемофилы). Спирохеты ротовой полости представлены непатогенными трепонемами,лептоспирами и боррелиями. Многие представители индигенной микрофлоры имеют морфологическое сходство с возбудителями заболеваний (сифилиса, дифтерии, менингококковой инфекции, пневмоний), что затрудняет их диагностику. Дисбактсриоз ротовой полости характеризуется повышением концентрации грибов Candida или повторным обнаружением энтеробактерий, псевдомонад, неферментирующих Гр-бактерий, а также клостридий и бацилл.

Микрофлора пищевода представлена немногочисленными транзиторными микробами, попа­дающими с пищей.

Микрофлора желудка скудна из-за антимикробного действия желудочного сока (его рН=1-2): преобладают аэробы - дрожжи, сардины, лактобактерии, энтерококки.

Микрофлора тонкого кишечника. Двенадцатиперстная кишка и верхние отделы тонкого ки­шечника практически стерильны из-за бактерицидного действия желчи, желудочного сока, секре­тов поджелудочной железы. В нижних отделах в небольшом количестве содержатся: лактобакте­рии, энтерококки, дрожжи, эшерихии.

Микрофлора толстого кишечника наиболее многочисленна и разнообразна, она составляет около 2,0 кг массы (в 1 г - до 40 млрд. микробов, относящихся к 450 видам). Соотношение анаэро­бов и аэробов - 10:1. Среди анаэробов преобладают бифидобактерии и бактероиды. Многочис­ленны также лактобактерии, энтерококки и эшерихии. В небольших количествах встречаются кок­ки, клостридии, другие энтеробактерии, грибы Candida.

Микрофлора конъюнктивы скудна из-за действия лизоцима и недостатка питательных ве­ществ (стафилококки, дифтероиды, микоплазмы).

Микрофлора носа представлена немногочисленными стафилококками и дифтероидами; в но­соглотке, кроме того, обнаруживаются стрептококки.

Микрофлора мочеполовых путей. В уретре мужчин обнаруживаются сапрофитные стафило­кокки и микобактерии, микоплазмы. Микрофлора влагалища представлена, в основном, лактобактериями, встречаются также стафилококки и дифтероиды.

Микрофлора кожи отличается стабильным составом, ее численность - 1 млн/кв. см. Облигатная микрофлора представлена стафилококками, дифтероидами и дрожжеподобными грибами. К факультативным видам относят стрептококки, энтеробактерии и другие Гр- бактерии. Наибольшее значение для здоровья человека имеет микрофлора кишечника, состояние которой можно считать индикатором благополучия организма. Дисбактериоз кишечника часто развивается в результате применения антибиотиков, цитостатиков, лучевой терапии, при различных соматических, эндок­ринных заболеваниях, при употреблении алкоголя, нарушении питания. В свою очередь, дисбакте­риоз является одной из причин аллергии, нарушения солевого и витаминного баланса, развития ряда заболеваний.

Дисбактериоз кишечника может характеризоваться: значительным снижением количества представителей постоянной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, эшерихии), повышени­ем количества потенциально-патогенных представителей с лучайной микрофлоры (стафилококков, протеев, грибов Candida и др.). Микробиологическая диагностика дисбактериоза основана на изу­чении количественного и качественного состава микрофлоры. Для этого фекалии мерно засевают на ряд питательных сред и подсчитывают выросшие колонии, определяя, таким образом, количест­во основных представителей индигенной микрофлоры, % или абсолютное количество потенциаль­но-патогенных микробов.

Для устранения дисбактериоза кишечника применяют препараты, состоящие из живых пред­ставителей нормальной микрофлоры, антагонистически активных штаммов (они заселяют кишеч­ник и вытесняют из него потенциально-патогенные и патогенные микробы). Например, "Колибак-терин" содержит E.coli, "Бифидумбактерин" - Bifidobacterium bifidum, "Лактобактерии" - Lactobacillus аcidophilus.Для устранения потенциально-патогенной микрофлоры используют также и другие биологические препараты (например, "Коли-протейный бактериофаг", содержащий виру­лентные бактериофаги, способные лизировать клетки протеев и патогенных вариантов эшерихий).