Биохимические принципы витаминотерапии

Концентрация витамина в крови или моче.

Норма	Снижено (мало в пище, нарушено всасывание) в 5 раз больше физиологических доз
Концентрация коферментов (в крови, клетках)
Норма	Снижено (нарушен биосинтез, транспорт) Мегавитаминотерапия в 100 – 1000 раз больше
Активность витаминзависимых ферментных систем
Не определяется витамин бесполезен (апофермент неактивен)	Норма	Активность фермента снижена		Мегавита-мино-терапия
Ограничение белка	Мало белка	Апофермент дефектен

Принадлежность витаминов в пищевым веществам привела к широкому назначению витаминных препаратов в лечебных и профилактических целях.

С расширением профилактического и особенно лечбноо применения появились и учащаются случаи интоксикации витаминами, получившие название гипервитаминозов. Более токсичными оказались жирорастворимые витамины D, А.

Антивитамины.

Это соединения, частично или полностью выключающие витамины из обменных процессов в организме путем их разрушения, инактивирования или препятствия их обмену.

Антиметаболиты.

Структуроподобные соединения (конкурентные ингибиторы)

Вещества связывающие или разрушающие витамины (неконкурентные ингибиторы)

Структуроподобные соединения по структуре сходны с самим витамином, поэтому вступают с ними в конкуренцию за место связи их с апоферментом – образуется неполноценный фермент, не способный выполнять физиологические функции (развивается специфический гипо- или авитаминоз). Тиамин – окситиамин, рибофлавин – изорибофлавин.

Вещества, связывающие или разрушающие витамин – действуют на готовый витамин или кофермент. Из рыб семейства тресковых, пресноводных молюсков выделен фермент тиаминаза, которая разрушает витамин В₁. Авидин(белок яиц) связывает В₇ (биотин) необратимо.

Многие антивитамины используются как лекарственные препараты, так как обладают выраженным антибактериальным действием (очень чувствительны бактерии к витаминам, которые являются необходимым компонентом их жизнедеятельности, срок воспроизведения у бактерий очень короткий – отсюда возможность использования их как лекарственных веществ).

Витамин К – производные кумарина.

Аналог В₆ (пиридоксина) – изониазид (на микобактерии туберкулеза), но при длительном назначении моет вызвать недостаточность В₅, так как аналог коферментам НАД и НАДФ.

Антивитамины парааминобензойной кислоты – сульфаниламиды.

Атебрин, акрихин – антиметаболиты В₂, блокируют образование ФАД. Эти препараты используются при лечении малярии, заражении паразитами (простейшие).

 

 

Витамин В₅(РР).

Витамин РР – амин никотиновой кислоты входит в состав коферментов: НАД, НАДФ.

Никотиновая кислота синтезируется из триптофана через кинуренин и оксихинолиновую кислоту.

Никотинамид получил название антипеллагрического витамина, т.к. предотвращает развитие пеллагры. Пеллагра характеризуется специфическими проявлениями: симметрической эритемой кожи, стоматитом, глосситом, гастритом, диареей, энцефалопатией с психическими нарушениями.

НАД и НАДФ являются коферментами дегидрогеназ.

Участвуют в ряде процессов:

1. Биологическое окисление – НАД и [НАДФ] выполняют роль промежуточных переносчиков протонов и электронов между субстратом и флавинзависимыми дегидрогеазами.

2. НАДФН используется в синтезе жирных кислот, холестерина, как источник восстановительных эквивалентов.

3. НАДН обеспечивает превращение метгемоглобина в гемоглобин:

Метгемоглобин

НАДН

НАД⁺

Гемоглобин

При нарушении процесса в эритроцитах накапливается метгемоглобин и возникает анемия, т.к. метгемоглобин не связывает О₂.

4. НАДФН необходим для восстановления глутатиона

Глутатион необходим для восстановления перекисей.

Снижение концентрации восстановленного глутатиона приводит к гемолитическому кризу. Больные погибают от тяжелой гемолитической анемии, вызванной накоплением перекиси. В эритроцитах нет митохондрий и это приводит к накоплению перекиси. В основе анемии лежит недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента пентозного пути окисления глюкозы. В основе развития медикаментозных гемолитических анемий также лежит дефект глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Такая анемия возникает при использовании противомалярийного средства – примахин.

5. НАД входит в состав дегидрогеназ цикла Кребса.

6. НАД участвует в окислении жирных кислот.

Примеры реакций.

1. Окислительное декарбоксилирование пирувата

Эта реакция связывает гликолиз с ЦТК, сопровождается образованием АТФ.

 

 

2. Окислительное декарбоксилирование -кетоглутарата

Это реакция ЦТК, на этой стадии идет образование АТФ.

3. Превращение малата в ЩУК в ЦТК

4. Окисление жирных кислот

5. НАДФН+Н⁺ используется в синтезе жирных кислот

6. Синтез холестерина

7. НАД-зависимые дегидрогеназы участвуют в биологическом окислении.

SH₂ НАД/НАДН+Н⁺ ФАД/ФАДН₂ КоQ/КоQН₂ цит b цит с цит а цит а₃ О₂

 

Никотинамид синтезируется из триптофана

 

Триптофан кинурениназа
Кинуреновая кислота В6	Кинуренин 1 В6	Антраниловая кислота
Ксантуреновая кислота	Оксикинуренин	Оксиантраниловая кислота
	Никотинамид	Хинолиновая кислота

Патология обмена витамина В₅.

Никотинамид получил название антипеллагрического витамина, т.к. предотвращает развитие пеллагры.

Пеллагра характеризуется специфическими проявлениями: симметрической эритемой кожи, стоматитом, глосситом, гастритом, диареей, энцефалопатией с психическими нарушениями.

Пеллагра – заболевание 3-х «Д» - дермат, деменция, диарея.

Болезнь Хартнупа связана с нарушением всасывания триптофана и продуктов его обмена в почках. Недостаток триптофана приводит к снижению образования никотиновой кислоты и это вызывает развитие пеллагроподобных симптомов.

Витамин В₆.

Витамин В₆ включает 3 родственных соединения: пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин.

Коферментная форма – пиридоксальфосфат (ПААФ).

Пиридоксальфосфат является коферментом аминотрансфераз и декарбоксилаз. -аминолевулинатсинтаза в качестве кофермента также содержит пиридоксальфосфат. Витамин В₆ принимает участие в обмене триптофана.

1. Реакции трансаминирования аминокислот

2. Декарбоксилирование аминокислот.

3. Синтез гема из глицина и сукцинил-КоА

Н₂N-СН₂-СООН + НООС-СН₂-СН₂-СОSКоА

НООС-СН₂-СН₂-СО-СН₂NН₂ Гем

4. Витамин В₆ участвует в обмене серосодержащих аминокислот

1. Витамин В₆ участвует в обмене триптофана.

 

Триптофан кинурениназа
Кинуреновая кислота В6	Кинуренин 1 В6	Антраниловая кислота
Ксантуреновая кислота	Оксикинуренин	Оксиантраниловая кислота
	Никотинамид	Хинолиновая кислота

 

В₆ входит в состав кинурениназы, которая обеспечивает превращение кинуренина в антраниловую и оксикинуринина в оксиантраниловую кислоту (реакция 2).

В₆ входит в состав кинуренинтрансаминазы, которая участвует в превращении кинуренина в кинуреновую кислоту и оксикинуренина в ксантурениновую кислоту (реакция 1).

При недостатке витамина В₆ повышается экскреция кинуренина и ксантурениновой кислоты и это является ранним биохимическим проявлением недостаточности В₆.

Энзимопатии, возникающие при В₆ дефиците.

1. Врожденная гомоцистинурия – обусловлена дефектом цистатионсинтазы.

2. Врожденная цистатионурия – связяна с нарушением активности цистатионазы.

3. Наследственная ксантуренурия – дефект кинурениназы.

4. Пиридоксинзависимый судорожный синдром.

5. Пиридоксинзависимая анемия.

Гомоцистинурия – подвывих хрусталика, деформация скелета, негнущаяся походка, «чаплинская» постановка ног, тромбоз.

Цистатионинурия – психические нарушения, тремор, нарушение походки.

Ксантуренурия - нарушения интеллекта, судороги, аллергические проявления, стоматит, глоссит. Лечат введением больших доз витамина В₆.

Пиридоксинзависимый судорожный синдром – снижение активности глутаматдекарбоксилазы. Нарушение образования тормозного медиатора - -АМК. Мегадозы В₆.

Пиридоксинзависимая анемия – нарушение синтеза гема. Лечат дозами витамина В₆.

Обмен витамина Н (биотин).

Биотин (от греч. bios - жизнь), или коэнзим R.

Биотин синтезируется бактериями кишечника. Недостаточность биотина проявляется при употреблении большого количества сырого яичного белка или приема сульфаниламидных антибиотиков, подавляющих рост бактерий в кишечнике.

Биотин входит в состав биотинзависимых ферментов, осуществляющих карбоксилироание, т.е. включение СО₂ в органические кислоты.

Тип катализируемой реакции – карбоксилирование.

1. Карбоксилирование ацетил-КоА с образованием малонил-КоА

СН₃СОSКоА НООС-СН₂-СОSКоА

Подготовительным этапом биосинтеза жирных кислот.

2. Карбоксилирование пировиноградной кислоты с образованием ЩУК

СН₃СОСООН НООС-СН₂-СО-СООН

С помощью этой реакции пополняется пул дикарбоновых кислот в цикле Кребса. ЩУК является важнейшим условием работы цикла.

Образование ЩУК – начальный этап синтеза глюкозы из лактата и пирувата в процессе глюконеогенеза.

3. Карбоксилирование пропионил-КоА с образованием метилмалонил-КоА:

СН₃СН₂СОSКоА НООС-СН(СН₃)-СОSКоА

4.

-метилкротонилглицинемия – рвота, метаболический ацидоз.

В основе – дефект -метилкротонил-КоА-карбоксилазы.

Диагноз – по увеличению концентрации -метилкротонилглицина в моче.

Лечение – биотин.

Пропионил-КоА образуется при расщеплении изолейцина, метионина, треонина, жирных кислот с нечетным числом атомов углерода. Метилмалонил-КоА изомеризуется в янтарную кислоту и это обеспечивает превращение пропионил КоА в ЦТК:

Патология:

Врожденная пропионатацидемия.

В основе заболевания лежит врожденный дефект пропионил-КоА-карбоксилазы, биотинзависимого фермента, катализирующего превращение пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. В результате блока накапливается пропионил-КоА и развивается кетоацидоз. Приступы кетоацидоза провоцируются приемом в пищу белка.

Пропионил-КоА у таких больных включается вместо ацетил-КоА в синтез жирных кислот, что приводит к образованию аномальных жирных кислот с нечетным числом атомов углерода.

*Накопление аномальных жирных кислот вызывает тяжелые нейрологические нарушения.

Жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода входят в состав миелиновых оболочек нервных стволов и изменяют их проводимость, что вызывет тяжелые нейрологические нарушения.

Пропионатацедемия – обезвоживание, мышечная слабость, коматозное состояние, тяжелый кетоацидоз.

В основе – дефект пропионил-КоА карбоксилазы (в фибробластах 2% от нормы).

Пропионовая кислота образуется при распаде метионина, треонина, изолейцина.

Диагноз – по повышению концентрации пропионовой кислоты в крови и снижению активности фермента в фибробластах.

Лечение – исключение или ограничение белка, иногда введение биотина.