Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Основные из них: генные болезни, врожденные пороки развития и заболевания с наследственной предрасположенностью.
Генные болезни проявляются наследственными дефектами обмена веществ – ферментопатиями.
Болезни с наследственным предрасположением отличаются от моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды.
Генные болезни обусловлены двумя видами изменений белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественным изменением белковых молекул, т.е. с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), что обусловлено мутациями структурных генов. Другая группа характеризуется количественными изменениями содержания белка в клетке, что связано с мутациями функциональных генов.
Вещества, накапливающиеся в результате изменения активности ферментов, либо сами оказываются токсическими, либо способствуют их образованию.
Общая частота генных болезней в популяции составляет 2-4%. Описано и изучено более 3 тыс. наследственных болезней, обусловленных генными мутациями.
Генные болезни классифицируют по характеру метаболического дефекта: аминокислотного обмена, липидного, углеводного, стероидного, свертывающей системы крови, несовместимости матери и плода по антигенам групп крови (гемолитическая болезнь новорожденных), гемоглобинопатии, обмена металлов.
Болезни аминокислотного обмена. Наиболее часто встречающимися являются фенилкетонурия и альбинизм (Рис. 6).
Фенилкетонурия – аутосомно-рецессивное заболевание в РБ встречается 1:6000. Обусловлено наследственной недостаточностью фермента фенилаланингидроксилазы, превращающей фенилаланин (ФА) в тирозин. В случае отсутствия активности фермента, ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, имеющими характерный «мышиный» запах. ФПВК является нейротропным ядом, в результате у больных детей впоследствии развивается повышенная возбудимость и тонус мышц, судорожные эпилептиформные припадки, позже наблюдаются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. Заболевание проявляется после рождения. Для диагностики применяют тест с 10%-ным раствором хлорида железа (FeCl3), при добавлении которого в мочу появляется зеленое окрашивание. Эффективным методом лечения является диетотерапия – кормление ребенка пищей с низким содержанием фенилаланина. Лечение необходимо начинать с первых недель жизни и постоянно, в течение 7-10 лет, следить за содержанием ФА в крови. Мозг взрослого человека устойчив к высоким концентрациям ФПВК.
Рис. 6 — Схема нарушений фенилаланинтирозинового обмена у человека
Альбинизм – аутосомно-рецессивное, с частотой 1:5000-1:25000. Обусловлено неспособностью меланоцитов образовывать меланин вследствие нарушения активности фермента тирозиназы. Наиболее распространенная форма глазо-кожная (кожа молочно-белая, очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению).
Алкаптонурия – аутосомно-рецессивное, довольно редкое заболевание (3-5:1000000). Проявляется дефектом оксидазы, катализирующей превращение гомогентизиновой кислоты в ацетоуксусную и фумаровую. В результате гомогентизиновая кислота откладывается в соединительной ткани, наблюдается пигментация цвета охры (например, хряща-охроноз). Диагностика: потемнение подщелоченной мочи, а также появление оранжево-красного окрашивания при добавлении реактива Милана, содержащего ионы ртути, что подтверждает наличие в моче тирозина. Клинические проявления – поражения позвоночника и суставов в возрасте 40 лет и старше.
Болезни углеводного обмена. Наиболее частыми дефектами являются неусвоение молочного сахара – галактоземия, неусвоение фруктозы – фруктоземия, пентозы – пентозурия, а также гликогенозы, сахарный диабет.
Сахарный диабет – аутосомно-рецессивное, широко распространенное (около 4-5% гомозигот), пенетратность – 20%. Общая частота заболевания – 1,2-1,3%. Характеризуется повышенным содержанием сахара в крови. Диагностика основана на определении глюкозы в крови, моче, активности инсулина. Острый диабет развивается при недостаточном образовании инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Поздно развивающееся заболевание сопровождается тучностью и атеросклерозом, лечится препаратами сульфанилмочевины.
Галактоземия – частота заболевания 1:100 000. В основе заболевания – недостаточность фермента, расщепляющего галактозу и накопление её в крови, в разных тканях, выделение её с мочой. Позже происходит нарушение обмена углеводов в печени, почках, головном мозге, приводящее к снижению содержания глюкозы в крови, а в моче появляются аминокислоты (метионин, цистеин). Заболевание развивается после рождения при вскармливании молоком, с которым поступает лактоза – источник неметаболизируемой галактозы. Симптомами являются: желтуха новорожденного, понос, рвота, постепенное развитие умственной отсталости, общая дистрофия, катаракта. При анализе мочи обнаруживают галактозу и белок. Раннее лечение диетой обеспечивает нормальное развитие, отсутствие лечение – гибель в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость.
Болезни нарушения обмена липидов. Болезни этой группы подразделяются на: сфинголипидозы и нарушения обмена липидов плазмы крови.
Все сфинголипидозы имеют аутосомно-рецессивный тип наследования (реже – сцепленный с Х-хромосомой). Это болезни внутриклеточного накопления сфинголипидов, обусловленные дефектом ферментов, катализирующих их расщепление. Например, инфантильная амавротическая семейная идиотия Тея-Сакса (частота 1:5000). Сфинголипиды являются важнейшими структурными компонентами клеточных мембран, в частности миелиновых оболочек нервных волокон, поэтому при нарушении миелиновых оболочек поражается серое и белое вещество головного мозга. Болезнь характеризуется прогрессирующими умственными и двигательными расстройствами вследствие изменений в головном мозге. Смерть наступает в 3-4 года.
Нарушение обмена липидов в плазме крови обусловлено нарушениями ферментов, участвующих в их метаболизме. Липиды плазмы представляют группу соединений, в основном жирных кислот, триглицеридов, холестерина и фосфолипидов. У больных часто развиваются ксантомы кожи, прогрессирует атеросклероз. Реальная форма лечения – ограничение количества жирных кислот в продуктах питания.
Болезни стероидного обмена. Представлены адреногенитальным синдромом, который наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание с частотой 1:5000-1:67000. У девочек заболевание проявляется в форме псевдогермафродитизма, а у мальчиков – преждевременной вирилизацией. Синдром обусловлен врожденной гиперплазией надпочечников и наследственным дефектом биосинтеза стероидных гормонов коры надпочечников из-за снижения активности ферментов синтеза гормонов. В моче обнаруживается большие количества андрогенных 17-кетостероидов. Исходный пол определяется по половому хроматину в клетках буккального эпителия.
Нарушение обмена пуринов. К таким заболеваниям относится подагра. Это аутосомно-доминантное заболевание с пенетратностью 20% у мужчин и почти полным непроявлением у женщин. Болезнь развивается в пожилом возрасте в виде отложения уратов в тканях и возникновение воспалительных реакций. Примерно у 1-2% людей имеется наследственно обусловленное асимптоматическое нарушение пуринового обмена, которое выражается в торможении обмена мочевой кислоты и повышении содержания её в организме из-за ослабленного её почечного выделения.
Болезни свёртывающей системы крови. Они представлены гемофилиями А, В, С.
Гемофилия А – сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обусловлено дефектом фактора 8 свертывания крови (антигемофильного глобулина). Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы. Клинически проявляется на 2-3 году жизни. Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, подкожные и внутримышечные гематомы кровотечения при травмах, наличие крови в моче. Болеют лица мужского пола.
Гемофилия В – сцепленное с полом рецессивное заболевание. Обусловлено дефектом фактора 9 (плазменного компонента тромбопластина). Болеют лица мужского пола. Клинические проявления также как при гемофилии А. Встречается в 10 раз реже, чем первая.
Гемофилия С – аутосомно-доминантное, обусловленное резким изменением антигемофильного глобулина (фактора 8) и снижением активности фактора, необходимого для сохранения целостности стенок сосудов. Наблюдается умеренная склонность к кровотечениям.
Гемоглобинопатии – заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина (Hb). Большую часть структурных вариантов Hb составляют замены отдельных аминокислот.
Наиболее известной формой аномалии гемоглобинов является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-ом положении β-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валином (НbS). Это обуславливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот SS эритроциты приобретают серповидную форму, развивается хроническая гипоксия и анемия, приводящая к смерти за счет гемолиза эритроцитов. Способность HbS переносить кислород снижается. У гетерозигот Ss содержание гемоглобина S относительно невелико.
Талассемия вызывается мутацией глобинового гена, приводящей к уменьшенному содержанию глобинов или их полному отсутствию. В гомозиготном состоянии ген летален (выраженная гемолитическая анемия).
Болезни обмена металлов. К этой группе болезней относят гепатолентикулярную дегенерацию (болезнь Вильсона). Это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерно накопление меди в тканях печени, мозга, почек, роговицы, повышенное выделение меди с мочой. В почечных канальцах нарушен транспорт аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты и фосфата.
В результате генной мутации развивается дефицит фермента синтеза белка церруллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди в организме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление её в тканях. Заболевание проявляется в школьном возрасте. Наблюдается увеличение печени, селезенки, с нарушением их функций, а функции также ЦНС, снижение количества форменных элементов крови. Затем развивается цирроз, поражение ЦНС, снижение интеллекта. Диагностика основана на определении концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови.
Гемохроматоз –болезнь депонирования железа с ежедневным накоплением в количестве 2-4 мг. Избыточное отложение гемосидерина в печени, сердце и эндокринных железах. У мужчин проявляется циррозом печени, пигментированием кожи, сахарным диабетом после 35 лет. У женщин заболевание встречается редко. Наследование в основном доминантное.
