Бензодиазепины могут вызывать зависимость с риском развития тяжелых клинических симптомов при внезапном прекращении приема. Эти симптомы можно условно разделить на три группы: а) рецидивы основного заболевания; б) синдром отдачи (временное возобновление исходных симптомов); в) синдром отмены (рецидивы основного заболевания плюс новые симптомы, такие как тахикардия или гипертензия). В клинической практике эти синдромы в значительной степени перекрываются и часто возникают одновременно. Чтобы различать эти синдромы, надо знать их природу и время возникновения.
Рецидивы отражают потерю терапевтического эффекта и обычно не уменьшаются со временем. Симптомы рецидива не отличаются от симптомов заболевания до начала терапии. Рецидивы часто возникают при паническом расстройстве. Обычная тактика при возникновении рецидивов — возобновление терапии.
Симптомы отдачи возникают вскоре после отмены препарата в виде первоначальных симптомов (например, тревоги или бессонницы), но в более выраженной, чем до начала терапии, форме. При появлении симптомов отдачи следует либо вести наблюдение, если симптомы исчезают быстро, либо возобновить терапию, а затем снижать дозы бензодиазепинов более медленно. При использовании некоторых высокопотентных, коротко действующих соединений, таких как алпразолам и триазолам, симптомы отдачи иногда возникают даже во время поддерживающей терапии, поскольку в промежутках между приемами уровень препарата в плазме крови достигает минимума. Если симптомы отдачи, возникающие в промежутках между приемами или при попытках снизить дозу препаратов, представляют серьезную проблему, можно перейти на препарат с более длинным периодом полувыведения.
Время появления синдрома отмены прямо зависит от периода полувыведения препаратов. Для препаратов кратковременного действия это время составляет 1-2 дня после приема последней дозы; для препаратов с длительным периодом полувыведения — 2-5 дней (хотя описаны случаи, когда симптомы обнаруживались позже — на 7-10-й день). Синдром отмены усиливается в течение нескольких дней после возникновения и постепенно исчезает через 1-3 недели. В отличие от рецидивов и симптомов отдачи, синдром отмены включает симптомы, которых прежде не было у больного. Симптомы отмены бензодиазепинов включают в себя тревогу, раздражительность, бессонницу, тремор, потливость, снижение аппетита, тошноту, диарею, расстройство пищеварения, сонливость, утомляемость, тахикардию, систолическую гипертензию, делирий и эпилептиформные припадки.
Риск развития зависимости и, следовательно, симптомов отдачи и отмены возрастает с увеличением продолжительности терапии, дозы и силы действия препаратов. Вероятность появления и тяжесть симптомов отдачи и отмены зависят также от периода полувыведения препарата. Эти симптомы возникают чаще и обычно более выражены при приеме препаратов с коротким периодом полувыведения. С точки зрения риска развития зависимости и синдрома отмены бензодиазепины можно разделить на четыре группы:
1. Высокопотентные препараты с коротким периодом действия: алпразолам, мидазолам, лоразепам и триазолам.
2. Высокопотентные препараты с длительным периодом полувыведения — клоназепам.[72]
3. Низкопотентные препараты кратковременного действия: оксазепам и темазепам.
4. Низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения: хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, галазепам и квазепам.[73]
Синдром отмены не наблюдается при использовании буспирона. Отсутствие злоупотребления, риска развития зависимости и симптомов отмены позволяют использовать буспирон при длительном лечении ГТР.
Несмотря на то, что все бензодиазепины могут вызывать зависимость, в инструкциях к низкопотентным препаратам с длительным периодом полувыведения зависимость упоминается редко (хотя ее развитие возможно при использовании слишком высоких доз препаратов). Кроме того, у этих соединений симптомы отмены и отдачи обычно возникают в более мягкой форме и чаще проходят самостоятельно. Максимальная вероятность развития зависимости и наиболее выраженные симптомы отмены характерны для высокопотентных бензодиазепинов кратковременного действия, таких как алпразолам, лоразепам и триазолам. Внезапное прекращение приема этих соединений может с высокой вероятностью привести к развитию делирия и эпилептиформных припадков. Помимо этого при прекращении приема алпразолама, кроме обычных проявлений отмены, возможно развитие тяжелой дисфории и психотических симптомов. Поскольку эти симптомы нетипичны, не всегда просто выявить причинно-следственную связь их развития с отменой алпразолама.
В некоторых случаях отмена алпразолама облегчается при переходе к лечению препаратами с большей продолжительностью действия, например клоназепаму (см. следующий раздел «Переход с алпразолама на клоназепам»). При этом используются эквивалентные дозы препаратов. По некоторым данным, в качестве дополнительной терапии при отмене алпразолама может использоваться карбамазепин. Хотя в отдельных случаях этот подход может быть успешным, в большом контролируемом исследовании его эффективность не подтвердилась.
Многие седативные средства, например барбитураты, мепробамат, этанол, пропандиолы, альдегиды, глутетимид, метиприлон и метаквалон вызывают перекрестную устойчивость к бензодиазепинам. Буспирон не связывается с бензодиазепиновыми рецепторами и не может использоваться для уменьшения симптомов отмены бензодиазепинов, этанола или барбитуратов.
Для снижения риска развития привыкания, симптомов отдачи и отмены бензодиазепинов по возможности необходимо использовать низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения (например, при лечении ГТР). Если имеются относительные противопоказания к средствам с длительным периодом полувыведения (например, пожилой возраст или чрезмерный седативный эффект), можно использовать низкопотентные препараты кратковременного действия (например, темазепам для лечения бессонницы). Однако следует помнить, что в высоких дозах даже низкопотентные препараты могут вызывать симптомы отмены. Так же как и для любого другого препарата, используемого длительное время, прекращение приема бензодиазепинов лучше проводить постепенно. Наиболее опасны последствия внезапной отмены коротко действующих бензодиазепинов, когда отмена проводится без консультации с лечащим врачом.
