Показания к применению бензодиазепинов, золпидема, залеплона и буспирона

Клинические показания для назначения бензодиазепинов разнообразны. Например, флуразепам, темазепам и триазолам используют для лечения бессонницы, диазепам — для лечения тревожных состояний, миорелаксации и в качестве премедикации перед хирургическими вмешательствами. Однако у всех препаратов данной группы имеются общие фармакологические свойства. Различия показаний отражают в основном разную степень доказательности проведенных исследований и маркетинговые соображения, а не терапевтическую целесообразность. Другими словами, диазепам эффективен при бессоннице, а флуразепам может быть рекомендован как анксиолитик. В большинстве случаев выбор препарата делается на основе различий в фармакокинетических параметрах и эффективности (как указывалось ранее). Особенно важно учитывать эффективность при лечении панических атак, при которых мощные бензодиазепины (например, алпразолам и клоназепам) имеют очевидное преимущество. Высокая эффективность и длительный период полувыведения клоназепама объясняют эффективность этого препарата при лечении некоторых видов эпилепсии. Небензодиазепиновый препарат буспирон может применяться для лечения ГТР, но непригоден для лечения панического расстройства. Его главные недостатки — медленное развитие эффекта и недостаточная эффективность.

Тревога.

Тревога — это широко распространенное эмоциональное состояние человека. В большинстве случаев тревога не требует медицинского вмешательства. Однако лечение необходимо, когда сильная тревога приводит к нарушению адаптационных возможностей человека. Тревога может представлять собой: а) нормальный ответ на стрессовую ситуацию; б) симптом тревожного расстройства; в) симптом другого психического заболевания, например депрессии; г) симптом соматического заболевания, например тиреотоксикоза.

Ситуационная или связанная со стрессом тревога

Данный тип тревоги обычно проходит самостоятельно и не требует лечения. Если больной жалуется на тревогу, связанную со стрессовой ситуацией, необходимо ответить на следующие вопросы:

1. Мешает ли тревога больному? Во многих ситуациях тревога может быть полезной, поскольку является адаптационной реакцией организма и помогает справиться с ситуацией. Однако в других случаях тревога может стать причиной неадекватного поведения или выраженной дисфории. В таких ситуациях показано медикаментозное лечение.

2. Может ли помочь социально-психологическая помощь и будет ли она приемлема для больного?

3. Насколько высок риск кратковременной терапии бензодиазепинами? Необходимо, например, учитывать побочные эффекты, переносимость препарата, вероятность развития зависимости, возможные взаимодействия с другими лекарственными соединениями и сопутствующие соматические заболевания.

Если показано медикаментозное лечение, можно назначить низкопотентные препараты с длительным периодом полувыведения. Такие препараты реже вызывают зависимость и симптомы отмены. Обычно назначают диазепам по 5 мг три раза в сутки или другой препарат в эквивалентных дозах. При необходимости дозу можно увеличить, но практически во всех случаях ситуационной тревоги достаточно 30 и менее мг диазепама или эквивалентной дозы другого препарата. Продолжительность лечения ограничивается с учетом времени воздействия стрессового фактора, который способствовал развитию тревоги.

Бензодиазепины могут также использоваться для симптоматического лечения кратковременной тревоги, страха и эмоционального напряжения, связанного с соматическими заболеваниями (например, после инфаркта миокарда) и хирургическим вмешательством (например, до и после операции). При этом используется та же дозировка, что и при других видах ситуационной тревоги, а именно: менее 30 мг диазепама в сутки (или эквивалентная доза другого препарата). Пожилым больным или больным с нарушениями функции печени лучше принимать лоразепам или оксазепам, поскольку эти препараты не накапливаются в организме. Таким больным следует назначить более низкие дозы.

Социофобия и страх публичных выступлений

Согласно DSM-IV социальная фобия или социальное тревожное расстройство представляет собой устойчивый страх перед той или иной социальной ситуацией, в которой человек ощущает пристальное внимание со стороны других людей и боится испытать унижение. Типичным примером является страх публичных выступлений, когда человек боится выступать перед аудиторией. К другим специфическим социальным фобиям относится неспособность приступить к приему пищи раньше других, писАть или ставить подпись под наблюдением другого человека, пользоваться общественным туалетом, говорить по общественному телефону. В случае генерализованной формы такие пациенты, как правило, избегают общения или испытывают значительный дискомфорт в любой ситуации, подразумевающей возможность наблюдения со стороны других людей. Социальная фобия, так же как и паническое расстройство, связано со значительным нарушением общественной и трудовой деятельности и часто сочетается с другими тревожными расстройствами.

В стадии испуга основную роль играют вегетативные симптомы, такие как сердцебиение, сухость во рту и тремор. Поскольку бензодиазепины могут нарушать психическую активность, препаратами выбора обычно являются β-блокаторы, например пропранолол, который практически не нарушает когнитивные функции (см. главу 6). Атенолол — β-блокатор пролонгированного действия — эффективен при лечении отдельных видов социофобии, но не генерализованной формы. Когнитивная и поведенческая терапия, проводимая либо индивидуально, либо в группах, является терапией выбора для уменьшения симптомов стресса и поведения избегания и может сочетаться с фармакотерапией.

Имеются данные об эффективности бензодиазепинов при лечении других видов социофобии. Если ситуации, вызывающие фобию, возникают редко, можно применять бензодиазепины по необходимости (например, 5 мг диазепама). Если в результате социофобии больной избегает общения с людьми, бензодиазепины должны приниматься регулярно, особенно в комбинации с когнитивной или поведенческой терапией. Существуют отдельные сообщения об эффективности алпразолама и рандомизированные клинические исследования клоназепама при лечении социофобии. Данные контролируемых исследований подтверждают также эффективность ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) фенелзина и транилципромина (см. главу 3). Однако после оценки безопасности, эффективности и переносимости различных препаратов, препаратами первого выбора при лечении социофобии были признаны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Генерализованное тревожное расстройство

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) характеризуется чрезмерным длительным беспокойством (6 месяцев и более), которое сопровождается специфическими симптомами тревоги, такими как мышечное напряжение, гиперактивность вегетативной нервной системы или повышенный уровень бодрствования. Пока неясно, является ли ГТР самостоятельной нозологической единицей или характеризует состояние разнородной группы пациентов. Однако этот диагноз позволяет выделить группу больных, которые нуждаются в одинаковом лечении. Данные семейного анамнеза, течение заболевания и даже реакция на лечение свидетельствуют о том, что ГТР скорее связано с большим депрессивным расстройством[64], чем с другими тревожными расстройствами.

При диагностике ГТР необходимо учитывать, что симптомы тревоги нередко могут быть вызваны другими психическими и соматическими заболеваниями или лекарственными препаратами (вторичная тревога). Симптомы тревоги часто сопровождают депрессию, психозы, обсессивно-компульсивное расстройство и другие психические заболевания. Тревога также может быть проявлением соматических заболеваний, таких как астма, обструктивные заболевания легких и гипертиреоз, или возникать при передозировке лекарственных препаратов (аминофиллина, тиреоидных гормонов, кофеина, диуретиков и препаратов, подавляющих аппетит). Вторичная тревога также может быть симптомом отмены алкоголя или других средств, угнетающих ЦНС. При вторичной тревоге необходимо начинать лечение основного заболевания, хотя во многих случаях краткосрочная или курсовая терапия бензодиазепинами также может быть полезна. Однако в ряде клинических ситуаций (например, при определенных респираторных заболеваниях) бензодиазепины могут причинить вред.

При изучении ГТР было показано, что в острой стадии заболевания отмечается значительный плацебо-эффект, что затрудняет разработку новых препаратов. Антидепрессанты, применяемые достаточно долго и в адекватных дозах, по крайней мере, так же эффективны, как и бензодиазепины. Например, при исследовании венлафаксина в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была доказана его эффективность при лечении ГТР. Бензодиазепины достоверно улучшают симптомы тревоги, но для достижения длительного стабильного результата их следует сочетать с психотерапией (например, когнитивной или поведенческой). Низкопотентные бензодиазепины пролонгированного действия, как правило, более эффективны и безопасны. Мощные коротко действующие препараты, такие как алпразолам, характеризуются высоким риском развития зависимости и появления рецидивов тревоги в промежутках между приемами. В большинстве случаев для достижения терапевтического эффекта достаточно принимать 15-30 мг диазепама в сутки или эквивалентную дозу другого препарата, хотя иногда требуются дозы, эквивалентные 40-50 мг диазепама. У некоторых больных стабильное улучшение наступает после 2-6 недель терапии, однако в большинстве случаев прекращение терапии приводит к появлению рецидивов тревоги. Как правило, длительная терапия (6 месяцев и более) эффективна и безопасна у большинства больных, хотя следует постепенно снижать дозу препарата, контролируя развитие возможных рецидивов. При прекращении терапии важно отличать рецидив основного заболевания от симптомов отмены.

Альтернативой бензодиазепинам при лечении ГТР является буспирон. Буспирон назначают по 5 мг три раза в сутки. Эффективная доза в среднем составляет 30 мг/сутки и делится на три приема. Максимальная суточная доза составляет 60 мг. Буспирон является препаратом первого выбора в случае алкогольной интоксикации, когда имеется повышенный риск злоупотребления бензодиазепинами.

Использование венлафаксина подчеркивает важность применения антидепрессантов при лечении ГТР. По данным ряда исследований, даже трициклические антидепрессанты сравнимы по эффективности с бензодиазепинами. Венлафаксин превосходит плацебо в дозах, превышающих 75 мг, хотя некоторым больным требуется принимать 150 мг и больше. Применение антидепрессантов рекомендуется также вследствие того, что ГТР часто сочетается с депрессией и другими тревожными состояниями, например с паническим расстройством или социофобией.

Панические атаки и паническое расстройство

Основным проявлением панического расстройства являются периодически повторяющиеся спонтанные панические атаки. Кроме того, у многих больных с паническим расстройством развиваются тревога ожидания и поведение избегания, которые дезадаптируют больного больше, чем сами панические атаки. Тяжелая степень поведения избегания в виде агорафобии (страх ситуаций, в которых трудно получить помощь) может привести к тому, что больные практически не покидают дома.

Лечение включает в себя предотвращение панических приступов в комбинации с терапией тревоги ожидания, поведения избегания и депрессии, если депрессивные симптомы присутствуют в клинической картине. Препаратами первого выбора считаются антидепрессанты, особенно СИОЗС, которые эффективно воздействуют на все симптомы панического расстройства. Кроме СИОЗС, можно использовать трициклические антидепрессанты, включая кломипрамин, ингибиторы МАО (см. главу 3), а также, вероятно, венлафаксин, ребоксетин и нефазодон. В США первыми антидепрессантами, одобренными FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств) для лечения панического расстройства, были пароксетин и сертралин. Среди медикаментов других групп при лечении панического расстройства применяются бензодиазепиновые препараты алпразолам и клоназепам. Эти препараты сравнимы по эффективности с антидепрессантами при лечении панических атак, тревоги ожидания и поведения избегания. Психотерапия, особенно совместное использование когнитивной и поведенческой терапии (например, контроль паники), также является средством первой линии лечения. Она сопоставима по эффективности с лекарственной терапией и обладает более продолжительным эффектом после окончания лечения. Учитывая высокую частоту рецидивов заболевания, многим больным требуется комбинированное лечение или применение нескольких препаратов. Некоторые больные с тяжелой формой агорафобии не могут покинуть свой дом для проведения соответствующей терапии, не приняв коротко действующих бензодиазепинов. Временное применение бензодиазепинов также может быть полезным для уменьшения выраженности некоторого обострения симптомов тревоги на ранних стадиях применения антидепрессантов.

Вполне возможно, что все бензодиазепины, принимаемые в адекватных дозах, способны предотвращать развитие панических атак. Однако для низкопотентных препаратов, таких как диазепам, терапевтическая доза может быть настолько высока, что будет вызывать чрезмерный седативный эффект. Поэтому для лечения панического расстройства лучше использовать высокопотентные препараты. В частности, существуют данные об эффективности лоразепама.

Алпразолам назначают обычно по 2-6 мг/сутки, хотя исследовались и более высокие дозы (до 10 мг/сутки). Вследствие короткой продолжительности действия алпразолама суточную дозу обычно разделяют на три-четыре приема. Суточная доза клоназепама составляет 1-4 мг и делится на два приема, хотя терапевтический диапазон варьируется от 0,5 до 6,0 мг/сут. Клоназепам имеет ряд преимуществ и недостатков по сравнению с алпразоламом. Существуют две основные проблемы, связанные с использованием алпразолама:

1. Алпразолам обладает более высоким риском развития зависимости, что приводит к более тяжелым рецидивам и выраженным симптомам отмены. Таким образом, трудности возникают при отмене терапии.

2. Вследствие короткого периода полувыведения у некоторых больных в промежутках между приемами развиваются рецидивы тревоги. Несмотря на частый прием алпразолама, больные могут испытывать значительный дискомфорт, когда эффект последней дозы проходит. Они постоянно следят за временем приема препарата и могут увеличивать дозировку.

В целом, благодаря более длительному периоду полувыведения, у клоназепама легче, чем у алпразолама, провести отмену путем постепенного сокращения дозировки. В связи с длинным периодом полувыведения клоназепама рецидивы тревоги в промежутках между приемами возникают редко. Если больные не могут самостоятельно прекратить прием алпразолама или подвержены рецидивам тревоги в промежутках между приемами препарата, им лучше перейти на прием клоназепама. Недостатком терапии клоназепамом по сравнению с алпразоламом считается более высокий риск развития депрессии. Однако данных, подтверждающих это утверждение, недостаточно. Кроме того, при лечении алпразоламам также зарегистрированы случаи развития депрессии. Существуют данные об эффективности при паническом расстройстве приема противосудорожных препаратов — вальпроевой кислоты и габапентина.

Возможность одновременного использования нескольких препаратов позволяет врачу подбирать терапию более дифференцированно. Больным, у которых в анамнезе имеется лекарственная или алкогольная зависимость или рекуррентная депрессия, рекомендуется принимать антидепрессанты. Бензодиазепины являются препаратами выбора в случае плохой переносимости побочных эффектов антидепрессантов или при необходимости достижения быстрого терапевтического эффекта. Однако во многих случаях существуют различные варианты лечения. Преимуществом бензодиазепинов является простота начала лечения (т. е. быстрый эффект и отсутствие побочных явлений, за исключением временного седативного эффекта). Недостатки бензодиазепинов проявляются позже, когда многие больные не могут прекратить прием препаратов. Оптимальная продолжительность терапии бензодиазепинами или антидепрессантами неизвестна, однако отмену психофармакотерапии следует проводить не ранее чем через 6 месяцев после исчезновения симптоматики. Многие больные с паническим расстройством испытывают тревогу на протяжении всей своей жизни. В раннем детстве они боятся разлуки с родителями и избегают школьных занятий; в юности у них появляется социофобия, а в молодости — приступы паники. В семейном анамнезе у таких больных также отмечается тревожное расстройство. Не следует ожидать, что со временем они будут чувствовать себя лучше без лечения. И наоборот, если симптомы возникают внезапно и выражены более четко, то чаще исчезают после лечения.

Простые фобии.

Бензодиазепины обычно не являются препаратами выбора для лечения простых фобий, таких как боязнь пчел, собак, змей, пауков или высоты. Поведенческая психотерапия, уделяющая особое внимание выявлению причины фобии, обычно эффективна, но имеет ряд противопоказаний. Однако, если больной боится ожидаемых ситуаций (например, шторма), то для противостояния отдельным фобическим стимулам (например, полету на самолете) при необходимости можно рекомендовать прием бензодиазепинов (1-2 мг лоразепама или 5-10 мг диазепама).