Трициклические антидепрессанты оказались достаточно эффективными при различных хронических болевых синдромах, даже при отсутствии диагностируемой большой депрессии и зачастую в меньших дозах, чем те, что используются при депрессии. Например, при лечении нейропатической боли анальгетический эффект амитриптилина обнаруживался при его более низком уровне в крови, чем необходимо для развития антидепрессивного эффекта, и наступал раньше (через 1-2 недели лечения), чем ожидался собственно антидепрессивный эффект. В исследованиях у животных имипрамин и амитриптилин продемонстрировали способность потенцировать морфиновую анальгезию и проявили собственный анальгетический эффект.
В клинической практике ТЦА используются при лечении хронических болевых синдромов, особенно при нейропатических болях (например, диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии или невралгии тройничного нерва). У больных с головными болями напряжения, болями в спине и прочими хроническими болями в некоторых случаях эмпирически была обнаружена эффективность ТЦА. Наиболее широко при лечении хронических болевых синдромов используются имипрамин и амитриптилин. В одном исследовании было показано, что дезипрамин по эффективности эквивалентен амитриптилину. В том же исследовании флуоксетин оказался неэффективен. Вследствие предпочтительного спектра побочных эффектов лечение следует начинать с дезипрамина. При неэффективности можно попытаться назначить имипрамин, амитриптилин или даже кломипрамин. Из числа новых антидепрессантов в отношении лечения хронических болевых синдромов представляют интерес миртазапин и нефазодон.
Исследовалась также возможность применения ТЦА (особенно амитриптилина) для профилактики мигрени, но результаты были неоднозначны. Хотя в некоторых исследованиях было обнаружено, что амитриптилин превосходит плацебо, он оказался менее эффективен, чем β-блокатор пропранолол. Эффекты применения СИОЗС при головных болях также различны: у некоторых пациентов отмечается облегчение состояния, у других — ухудшение симптоматики.
Выбор антидепрессанта.
В настоящее время практикующему врачу доступно значительное число различных антидепрессантов (табл. 3.3), включая СИОЗС, ТЦА и родственные им соединения, ИМАО и прочие препараты (бупропион, венлафаксин, нефазодон, миртазапин, ребоксетин и тразодон).
Таблица 3.3. Антидепрессанты (препараты и дозы)
| Препарат | Дозировки лекарственных форм (мг) | Средняя доза (мг в сутки) | Интервал применяемых доз (мг/сутки) | Терапевтический уровень в плазме (нг/мл) |
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: | ||||
| Флуоксетин (Прозак, Фрамекс, Флоксэт и др.) | К, Т: 10, 20 ЖК: 20 мг/5мл* | 5-80 | ||
| Флувоксамин (Феварин*) | Т: 50, 100 | 150-200 | 50-300 | |
| Пароксетин (Паксил, Рексетин) | Т: 20, 30 | 10-50 | ||
| Сертралин (Золофт, Стимулотон и др.) | Т: 50, 100 | 100-150 | 50-200 | |
| Циталопрам* (Ципрамил) | Т: 20, 40 | 10-60 | ||
| Циклические соединения: | ||||
| Имипрамин (Мелипрамин и др.) | Т: 10*, 25, 50* К: 75*, 100*, 125*, 150* Ин: 25 мг/2 мл | 150-200 | 50-300 | >225а |
| Дезипрамин** (Петилил* и др.) | Т: 10, 25, 50, 75, 150 К: 25, 50 | 150-200 | 50-300 | >125 |
| Амитриптилин (Саротен, Эливел, Амиксид*в и др.) | Т: 10, 25, 50, 100*, 150* Ин: 10 мг/мл; 20 мг/мл | 150-200 | 50-300 | >120(?)6 |
| Нортриптилин** (Памелор и др.) | К: 10, 25, 50, 75 ЖК: 10 мг/5 мл | 75-100 | 25-150 | 50-150 |
| Миансерин* (Леривон) | Т: 30 | 30-90 | 30-120 | |
| Доксепин (Синекван и др.) | К: 10, 25, 50, 75, 100, 150 ЖК: 10 мг/мл | 150-200 | 25-300 | 100-250 (?) |
| Тримипрамин** (Сурмонтил) | К: 25, 50, 100 | 150-200 | 50-300 | |
| Протриптилин** (Вивактил) | Т: 5, 10 | 15-40 | 10-60 | |
| Мапротилин (Лудиомил) | Т: 10, 25, 50, 75 Ин: 25 мг/5 мл | 100-150 | 50-200 | |
| Амоксапин** (Азендин) | Т: 25, 50, 100, 150 | 150-200 | 50-300 | |
| Кломипрамин (Анафранил, Клофранил и др.) | К: 10, 25, 50, 75* Ин: 25 мг/2 мл | 150-200 | 50-250 | |
| Другие препараты: | ||||
| Бупропион** (Велбутрин, Зибан) | Т: 75, 100 | 200-300 | 100-450 | |
| Венлафаксин (Эффексор, Эффектин-депо) | К: 75, 100 | 75-225 | 75-375 | |
| Тразодон (Триттико, Дезерил и др.) | Т: 50, 75*, 100, 150*, 300 | 200-300 | 100-600 | |
| Нефазадон** (Серзон) | 200-300 | 100-600 | ||
| Миртазапин* (Ремерон) | Т: 15, 30, 45 | 15-60 | ||
| Милнаципран* (Иксел) | К: 25, 50 | 30-200 | ||
| Тиапентин* (Коаксил) | Т: 12,5 | 37,5 | 12,5-50 | |
| Ингибиторы моноаминооксидазы: | ||||
| Фенелзин** (Нардил) | Т: 15 | 45-60 | 15-90 | |
| Транилципромин** (Парнат) | Т: 10 | 30-50 | 10-90 | |
| Моклобемид* (Аурорикс) | Т: 150, 300 | 300-600 | 150-900 | |
| Пирлиндол* (Пиразидол) | Т: 25, 50 | 150-300 | 50-400 |
К, капсулы; Ин, инъекционные формы; ЖК, жидкий концентрат или раствор; Т, таблетки.
а — сумма (имипрамин + дезипрамин).***
б — сумма (амитриптилин + нортриптилин).***
в — выпускается с хлордиазепоксидом
* Вставка редактора.
** Препарат или лекарственная форма не зарегистрированы в России.
*** Речь идет о суммарной концентрации в плазме крови принимаемого (первичного) препарата и его активного метаболита в стабильной фармакокинетической фазе. Для большинства антидепрессантов корреляция между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом отсутствует.
Для успешного применения антидепрессантов требуется:
1. Правильный выбор пациентов согласно тщательной диагностической оценке.
2. Выбор препарата с приемлемым для данного пациента спектром побочных явлений.
3. Адекватные дозы.
4. Курс лечения должен длиться как минимум четыре, желательно шесть недель при лечении депрессии или панического расстройства и как минимум двенадцать недель при лечении ОКР.
Многие больные депрессией или паническим расстройством не достигают клинического улучшения вследствие неадекватного дозирования, короткой продолжительности лечения или сочетания данных факторов.
Как и в случае с антипсихотическими препаратами, врач не может детально знать все антидепрессанты, представленные на рынке. Врачу достаточно освоить применение нескольких препаратов с различным профилем побочных эффектов и механизмом действия. Наиболее важными доводами в пользу выбора того или иного препарата являются его эффективность при конкретном расстройстве и спектр побочных явлений. Эффективность доступных антидепрессантов при большой депрессии, включая различные ее подтипы, а также при других расстройствах описана в параграфе «Показания». Хотя различные классы антидепрессантов несколько различаются по эффективности лечения различных подтипов депрессии и ОКР, основным клинически значимым различием между антидепрессантами является спектр их побочных явлений. Все ТЦА и близкие к ним соединения (мапротилин и амоксапин) вызывают антихолинергические побочные эффекты и ортостатическую гипотензию. Все они обладают кардиотоксичностью у предрасположенных больных или при передозировке (табл. 3.4). Определяя принципы лечения депрессии, эксперты сходятся во мнении, что препаратами первого ряда должно быть новое поколение антидепрессантов (например, СИОЗС), вследствие их безопасности и высокой переносимости, что важно при проведении длительной поддерживающей терапии. Хотя СИОЗС и венлафаксин в начале лечения могут вызывать возбуждение, бессонницу, тошноту, головную боль и сексуальную дисфункцию, тем не менее они легче переносятся больными, чем циклические соединения. ИМАО могут вызывать серьезные побочные эффекты, включая ортостатическую гипотензию, требуют соблюдения пищевого режима и могут взаимодействовать с другими препаратами.
Таблица 3.4. Сравнительные клинические характеристики антидепрессантов
| Категория и препарат | Выражен-ность седативного эффекта | Выражен-ность антихолинер-гического эффекта | Способность вызывать ортостати-ческую гипотензию | Средняя доза для взрослых (мг/сутки) | Диапазон доз (мг/сутки) |
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | |||||
| Циталопрам | Низкая | Очень низкая | Очень низкая | 20-40 | 20-80 |
| Флуоксетин | Очень низкая | Очень низкая | Очень низкая | 10-80 | |
| Пароксетин | Низкая | Низкая | Очень низкая | 10-50 | |
| Сертралин | Очень низкая | Очень низкая | Очень низкая | 100-150 | 50-200 |
| Флувоксамин* | Низкая | Очень низкая | Очень низкая | 150-200 | 50-300 |
| Другие антидепрессанты нового поколения | |||||
| Бупропион | Отсутствует | Очень низкая | Очень низкая | 300-450 | 200-450 |
| Миртазапин | Высокая | Очень низкая | Очень низкая | 30-45 | 15-45 |
| Нефазодон** | Умеренная | Очень низкая | Умеренная | 300-600 | 150-600 |
| Ребоксетин | Очень низкая | Очень низкая | Очень низкая | 8-10 | 4-12 |
| Тразодона | Высокая | Очень низкая | Высокая | 150-400 | 150-600 |
| Венлафаксин | Низкая | Очень низкая | b | 75-225 | 75-375 |
| Милнаципран* | Отсутствует | Очень низкая | Очень низкая | 50-200 | |
| Тианептин* | Низкая | Очень низкая | Очень низкая | 37,5 | 12,5-50 |
| Трициклические и родственные циклические соединенияс | |||||
| Амитриптилин | Высокая | Очень высокая | Высокая | 150-200 | 75-300 |
| Амоксапин** | Низкая | Умеренная | Умеренная | 150-200 | 75-300 |
| Кломипрамин | Высокая | Высокая | Высокая | 150-200 | 75-250 |
| Дезипрамин | Низкая | Умеренная (самая низкая из ТЦА) | Умеренная | 150-200 | 75-300 |
| Доксепин | Высокая | Высокая | Умеренная | 150-200 | 75-300 |
| Имипрамин | Умеренная | Высокая | Высокая | 150-200 | 75-300 |
| Мапротилин | Умеренная | Низкая | Умеренная | 150-200 | 75-250 |
| Нортриптилин** | Умеренная | Умеренная | Самая низкая из ТЦА | 75-100 | 40-150 |
| Протриптилин** | Низкая | Высокая | Низкая | 15-60 | |
| Тримипрамин** | Высокая | Умеренная | Умеренная | 150-200 | 75-300 |
| Ингибиторы моноаминооксидазы | |||||
| Изокарбоксазид** | — | Очень низкая | Высокая | 20-60 | |
| Фенелзин** | Низкая | Очень низкая | Высокая | 60-75 | 30-90 |
| Транилципромин** | — | Очень низкая | Высокая | 20-90 | |
| Пирлиндол* (Пиразидол) | Низкая | Низкая | Низкая | 150-300 | 50-400 |
a — Тразодон связан с развитием сердечных аритмий и приапизма.
b — Венлафаксин вызывает у некоторых пациентов дозозависимое повышение артериального давления.
c — Все трициклические и родственные соединения обладают четко установленной аритмогенной способностью.
* — Вставка редактора. — Прим. ред.
** — Препарат не зарегистрирован в России. — Прим. ред.
Врач общей практики должен уметь применять как минимум два СИОЗС и хотя бы один из прочих антидепрессантов последнего поколения. Вследствие того что психиатры часто привлекаются к лечению тех пациентов, которые не отреагировали на начальную терапию, они должны владеть более широким спектром препаратов, включая новые антидепрессанты, ТЦА и ИМАО. Далее приведены основные принципы выбора антидепрессанта:
1. Целесообразно применять тот препарат, который хорошо помогал и переносился в прошлых эпизодах.
2. Для лучшего обеспечения соблюдения больным режима терапии следует избегать препаратов с высокой антихолинергической активностью (например, амитриптилина, протриптилина). (Вследствие высокой эффективности кломипрамина при лечении ОКР и тяжелой депрессии он используется, несмотря на свою высокую антихолинергическую активность.)
3. У пациентов с ранней бессонницей некоторые врачи все еще предпочитают применение на ночь седативных трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина). Во избежание антихолинергических и кардиоваскулярных побочных эффектов с целью коррекции сна лучше назначать миртазапин и нефазодон, рассчитывая на то, что их дневная седация со временем уменьшится. Альтернативу седативным антидепрессантам может представлять временное назначение бензодиазепинов или других гипнотических средств в комбинации с СИОЗС. При этом расчет делается на последующее уменьшение дозы и отмену гипнотических препаратов после облегчения симптомов депрессии. Седативный трициклический антидепрессант амитриптилин долго пользовался популярностью среди врачей, но в силу своего антихолинергического действия, самого сильного среди ТЦА, он не должен быть препаратом первого выбора. У тразодона антихолинергические побочные эффекты отсутствуют. Препарат обладает сильным седативным эффектом, но его эффективность в качестве монотерапии при депрессии остается под вопросом. Тразодон иногда применяется вместо бензодиазепинов (в дозе 50-300 мг на ночь) для лечения ранней бессонницы у пациентов с депрессией, получающих СИОЗС. У большинства депрессивных больных сон со временем улучшается на фоне лечения любым эффективным антидепрессантом, даже не обладающим седативным эффектом (при условии, что бессонница связана с депрессией). При применении седативных препаратов, наряду с их полезными свойствами, могут длительно сохраняться и побочные эффекты, негативно влияющие на повседневную деятельность и соблюдение режима терапии.
4. Большинство ТЦА производится в виде генериков, которые имеют минимальную стоимость. Однако при рассмотрении прочих прямых и непрямых затрат на лечение, экономические преимущества препаратов первых поколений исчезают.
5. Пациентам, желающим избежать седации, обычно подходят СИОЗС, но наименьшим седативным действием обладают бупропион, ребоксетин и венлафаксин. Среди ТЦА наименьшее седативное воздействие оказывают дезипрамин и нортриптилин.
6. У пожилых пациентов, особенно страдающих запорами или глаукомой, а также у мужчин с аденомой предстательной железы следует применять препараты с минимальными антихолинергическими свойствами, такие как СИОЗС и прочие новые средства. Среди ТЦА наименьшим, но все равно значительным антихолинергическим эффектом обладают дезипрамин и нортриптилин.
7. СИОЗС, бупропион, миртазапин, ребоксетин и венлафаксин обычно не вызывают ортостатическую гипотензию, в то время как прием ТЦА и ИМАО часто сопровождается ее развитием. Некоторое понижение артериального давления может развиваться при приеме тразодона и в меньшей степени нефазодона. Нортриптилин имеет преимущество над остальными ТЦА в силу своей относительно меньшей способности вызывать ортостатическую гипотензию. С применением ТЦА связывают также редкие случаи развития артериальной гипертензии. У небольшого процента пациентов гипертензия может развиваться также после приема высоких доз венлафаксина.
8. У пациентов с заболеваниями сердца, а также с нарушением проводимости следует избегать назначения ТЦА, вследствие их хинидиноподобных свойств.
9. У пациентов с эпилепсией может развиваться первичное депрессивное расстройство или вторичная депрессия. Так как все ТЦА и близкие к ним препараты, а также бупропион могут снижать порог судорожной готовности, предпочтительно применять СИОЗС или другие новые препараты. При использовании комбинации любого антидепрессанта с антиконвульсантом врач должен быть готов к возможным фармакокинетическим взаимодействиям.
10. Большинство антидепрессантов могут вызывать или отягощать сексуальную дисфункцию. ТЦА связаны, главным образом, с эректильной дисфункцией у мужчин. СИОЗС, венлафаксин и ИМАО наиболее часто вызывают задержку оргазма или аноргазмию у мужчин и у женщин. (Данный побочный эффект может оказаться полезным у мужчин с преждевременной эякуляцией.) Может иметь место также снижение либидо. Тразодон связан с развитием тяжелого, но редко возникающего приапизма у мужчин. Бупропион, нефазодон, ребоксетин и миртазапин реже других антидепрессантов вызывают сексуальные нарушения.
11. До сих пор применяются два циклических соединения, которые мы использовать не рекомендуем. Мапротилин обладает высоким риском развития судорожных припадков в дозах свыше 200 мг в сутки, а иногда при меньших дозах. Это ограничивает возможность назначения препарата в адекватных терапевтических дозах. Амоксапин обладает нейролептическим эффектом, что делает его прием аналогичным применению комбинации нейролептика и антидепрессанта, но врач при этом не может контролировать их соотношение. В дополнение к этому, при приеме амоксапина развиваются такие нейролептические побочные эффекты, как акатизия, которые чрезмерно осложняют терапию.
12. Комбинированные препараты, такие как сочетание ТЦА и нейролептика или ТЦА и бензодиазепинового производного, не рекомендуются, так как они не позволяют индивидуально дозировать компоненты препарата.
13. Большинство пациентов с депрессией имеют одно или более коморбидное расстройство, которое должно влиять на выбор препарата в начале лечения. Препарат, применяемый в начале лечения, должен быть эффективен как для лечения коморбидного расстройства, так и для терапии депрессии (как, например, в случае СИОЗС при ОКР или бупропиона при дефиците внимания).
