Розподіл ліків в організмі. Біологічні бар'єри. Депонування

Після надходження лікарської речовини в кров вона перебуває у вільному або зв’язаному стані з білками плазми крові.

Характерними властивостями зв’язаного препарату є:

— повільний розподіл;

— пролонгована дія;

— зменшення можливості інтоксикації препаратом;

— можливість взаємодії препаратів за місцем зв’язування. Зв’язу­вання з білками може зменшуватися при захворюваннях печінки, нирок, білковому голодуванні, ферментопатіях травного каналу; у новонароджених і людей літнього віку. Деякі препарати зв’язують­ся з певними тканинами, наприклад з жировою, тому в осіб з над­мірною масою тіла початок дії препарату сповільнюється, а трива­лість дії може подовжуватись.

Співвідношення кількості зв’язаного препарату і кількості віль­ного є постійним. Суттєвий вплив на характер розподілу мають біо­логічні бар’єри. До них належать стінки капілярів, клітинні мемб­рани, гематоенцефалічний (ГЕБ) і плацентарний бар’єри.

ГЕБ — це система, яка відокремлює нервову тканину і спинно­мозкову рідину від крові. ГЕБ гальмує розподіл розчинних у воді препаратів.

Плацентарний бар’єр перешкоджає надходженню речовин із кро­ві організму вагітної до організму плода.

Лікарські речовини можуть депонуватися в тканинах:

— сполучній (полярні сполуки);

— кістковій (тетрацикліни);

— жировій (засоби для наркозу).

Тканина, яка зв’язується з препаратом, пролонгує його дію.

Біотрансформація, або метаболізм

Біотрансформація, або метаболізм, — це хімічне перетворення препаратів, яке відбувається в печінці, стінках кишечнику, нирках та інших органах. Частіше мікросомальне окиснення відбувається за допомогою ферментів печінки.

Унаслідок біотрансформації препарати, розчинні в ліпідах, пе­ретворюються на метаболіти, більш розчинні у воді, які виводяться з організму нирками, а також утворюються менш активні метаболі­ти (іноді з неактивних — активні).

Лікарські препарати можуть впливати на синтез ферментів пе­чінкою. Є речовини, які індукують, тобто підвищують, активність печінки (фенобарбітал, дифенін, бутадіон, рифампіцин), і речовини, які пригнічують (спричинюють інгібіцію) ферментів (індометацин, аміназин, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін тощо). У разі тривалого або комбінованого застосування лікарських препаратів це слід враховувати і робити корекцію доз або частоти вживання.

На біотрансформацію лікарських речовин впливають:

— вік (у дітей до 2 років ферментні системи незрілі, метаболізм уповільнюється; у людей літнього віку уповільнюється приплив крові до печінки, що призводить до зниження метаболізму);

— захворювання (при інфекційних процесах у печінці, серцево- судинних захворюваннях метаболізм уповільнюється);

— генетичні особливості (у деяких осіб зменшена кількість фер­ментів, тому метаболізм уповільнюється, що може призвести до на­копичення препарату);

— тютюнопаління в більшості випадків прискорює метаболізм лікарських препаратів;

— вміст білків і вуглеводів у їжі прискорює метаболізм (у веге­таріанців швидкість біотрансформації знижена).

Екскреція

Екскреція — виведення ксенобіотика з організму. Лікарські за­соби та їх метаболіти в основному виводяться із сечею. На швидкість ниркової екскреції впливає низка факторів:

— функція нирок (при захворюванні нирок в осіб літнього віку, а також у дітей грудного віку знижена інтенсивність гломерулярної фільтрації);

— кислотно-основний стан сечі (кислий препарат легко виво­диться лужною сечею).

Багато препаратів (дигітоксин, пеніциліни, тетрацикліни, стреп­томіцин тощо) виводяться з жовчю в кишечник, унаслідок чого ут­ворюються ліпідорозчинні сполуки, які повторно всмоктуються і проходять у кров та тканини, а потім знов виділяються з жовчю (ен- терогепатична циркуляція).

Газоподібні та леткі рідини (засоби для інгаляційного наркозу, ефірні олії, спирт етиловий) виділяються легенями. Окремі препа­рати виділяються залозами.

— місцева — дія препарату на місце застосування (місцевоанес- тезуюча);

— резорбтивна — після всмоктування і надходження у велике коло кровообігу, а потім у тканини; залежить від шляху введення і здатності препарату проникати через біологічні бар’єри;

— ефект рефлекторної дії на екстеро- або інтерорецептори про­являється зміною стану виконавчих органів (наприклад, гіркоти

— для збудження апетиту; гірчичники — при захворюваннях ор­ганів дихання);

— пряма дія — це безпосередній контакт лікарської речовини з тканинами;

— вибіркова — дія препарату тільки на певні рецептори (афіні- тет речовини до рецептора);

— зворотна дія — неміцна взаємодія «речовина — рецептор» (для більшості препаратів);

— незворотна — міцна взаємодія «речовина — рецептор».

Основні поняття фармакодинаміки

Фармакодинаміка (грец. pharmacon -ліки, отрута, зілля і dynamis - сила) вивчає комплекс змін в організмі під впливом лікарських засобів. Головне завдання - вивчення механізму дії лікарських речовин, насамперед первинної фармакологічної реакції.

Фармакологічний ефект — це зміни в організмі під дією лі­карських засобів.

Механізм дії — це спосіб досягнення фармакологічного ефекту. Терапевтичні і токсичні ефекти ліків залежать від їх перетворень в організмі пацієнта. У більшості випадків лікарські речовини взає­модіють зі специфічними компонентами клітин — рецепторами.

Властивості рецепторів:

відповідальні за вибірковість дії ліків;

на рівні рецепторів відбувається дія лікарських засобів;

препарати, що зв’язуються з рецепторами і змінюють їх функ­ції, є агоністами, а ті, що не змінюють функції, — антагоністами.

Види дії лікарських засобів:

місцева — дія препарату на місце застосування (місцевоанес- тезуюча);

резорбтивна — після всмоктування і надходження у велике коло кровообігу, а потім у тканини; залежить від шляху введення і здатності препарату проникати через біологічні бар’єри;

ефект рефлекторної дії на екстеро- або інтерорецептори про­являється зміною стану виконавчих органів (наприклад, гіркоти для збудження апетиту; гірчичники — при захворюваннях ор­ганів дихання);

пряма дія — це безпосередній контакт лікарської речовини з тканинами;

вибіркова — дія препарату тільки на певні рецептори (афіні- тет речовини до рецептора);

зворотна дія — неміцна взаємодія «речовина — рецептор» (для більшості препаратів);

незворотна — міцна взаємодія «речовина — рецептор».

Залежність фармакотерапевтичних ефектів від ендогенних факторів

Відмінності в реакції на лікарські засоби визначаються як особ­ливостями організму хворого, так і умовами навколишнього сере­довища. Найбільш очевидним є вплив віку, статі, періоду вагітності і годування груддю, фізичних навантажень, температури довкілля, захворювань (у тому числі інфекційних), вплив лікарських засобів на працюючих з ними осіб, циркадних ритмів людини, сезонних змін в організмі, станів напруження, гарячки, особливостей харчу­вання, вживання алкоголю, наркотичних речовин, тютюнопаління та функціонального стану серцево-судинної системи, печінки, іму­нологічних механізмів, сечової системи (E.S. Vessel, 1982).

Вік

У дітей всмоктування лікарських речовин з травного каналу уповільнене. При тяжких захворюваннях дітям дошкільного віку препарати вводять внутрішньовенно, оскільки в них недостатньо розвинені м’язи і жировий шар, що утруднює всмоктування препа­ратів у разі введення внутрішньом’язово або підшкірно.

Розподіл лікарських речовин має відмінності в дітей різних віко­вих груп і залежить від вмісту в організмі води, здатності зв’язува­тися з білками і рецепторами, стану кровообігу, ступеня проникності ГЕБ (проникність ГЕБ для наркотичних аналгетиків, засобів для наркозу, седативних, снодійних підвищена). Фізіологічні зрушення в організмі дитини призводять до змін метаболізму лікарських ре­човин (левоміцетин може спричинити розвиток сірого синдрому). Елімінація нирками в дітей, особливо в новонароджених, знижена, оскільки швидкість клубочкової фільтрації мала (порівняно з та­кою в дорослих), тому під час проведення терапії дітям можливі проблеми з правильним дозуванням.

У людей віком понад 65 років змінюється фізіологічний стан ор­ганізму, збільшується кількість захворювань і відповідно обсяг ліків, які вони вживають. Також з віком змінюється реактивність організму на лікарські речовини. При цьому ефект може або поси­люватися, або послаблюватися порівняно з такою реакцією у моло­дих людей. Препарати, які впливають на ЦНС, можуть раптово призвести до більш сильного ефекту за звичайних концентрацій їх у крові, а седативні й снодійні — до більш тривалого.

Стать

У чоловіків біотрансформація відбувається у 2-3 рази швидше, ніж у жінок. Жінки більш чутливі до морфіну, нікотину, стрихні­ну. Обережно слід призначати лікарські засоби жінкам у період ва­гітності, оскільки в цей час погіршується всмоктування ліків із травного каналу, знижується їхня концентрація в сироватці крові, прискорюється виведення із сечею. Ризик захворювань плода, спри­чинених вживанням ліків, залежить від його чутливості до шкід­ливих речовин у різні періоди вагітності матері.

У жінок у період годування груддю більшість лікарських засобів виділяється з молоком. їм протипоказані солі літію, індометацин, левоміцетин, тетрациклін, антикоагулянти, атропін, вітаміни А і Б у високих дозах. Деякі препарати можуть зменшити або припинити лактацію: естрогени, прогестерон, фуросемід, адреналін. Стимулю­ють лактацію окситоцин, нікотинова, аскорбінова, глутамінова кислоти, тіамін, піридоксин, токоферол.

 

Патологічні процеси

Патологічні процеси можуть впливати на фармакокінетику і фармакодинаміку препаратів. Так, запальні процеси, дистрофія, гіповітамінози, атеросклероз змінюють фармакокінетику лікарсь­ких речовин. При захворюваннях печінки метаболізм ліків сповіль­нюється. При алкоголізмі спотворюється дія препаратів таких фар- макологічнихгруп: снодійних, транквілізаторів, протигістамінних, деяких антибактеріальних, гіпотензивних, антикоагулянтів, про- тисудомних.

Циркадні ритми

Циркадні (добові) ритми — це коливання активності метаболіч­них ферментів печінки, чутливості ЦНС до дії психотропних речо­вин, ниркової екскреції, функції надниркових залоз тощо. Встанов­лено, що найсильніше антитромботична дія гепарину проявляється о 4-й годині ранку, найменше — о 8-й годині. Глкжокортикоїди при­значають згідно з циркадним ритмом активності гормонів наднир­кових залоз: 70-80 % добової дози — о 7-8-й годині ранку, решту — до 14-ї години. При бронхіальній астмі у 80 % хворих напади

частіше стаються вночі. Побічні ефекти внаслідок застосування не- стероїдних протизапальних препаратів, зокрема індометацину, ви­никають значно рідше, якщо їх призначають у вечірні години.

Залежність фармакотерапевтичних ефектів від екзогенних факторів

На фармакотерапевтичний ефект впливають екзогенні фактори.

Фізичні та фізико-хімічні властивості

Такі фізичні властивості, як агрегатний стан, ступінь подрібнен­ня, розчинність у воді чи ліпідах, ступінь дисоціації, визначають характер, силу і швидкість дії лікарської речовини.

Важливою для виявлення фармакологічного ефекту є лікарська форма, в якій призначають лікарські засоби. Так, препарати, при­значені у формі мікрокапсул, мікродраже, виявляють рівномірний

і тривалий терапевтичний ефект. Знання фізико-хімічних власти­востей лікарських засобів, характеристики лікарських форм має практичне значення.

Хімічна структура. Фармакологічний ефект лікарських засобів залежить від їхньої хімічної структури, оскільки речовини, близь­кі за хімічною структурою, вивляють, як правило, подібну дію. Так, похідні барбітурової кислоти (барбітурати) пригнічують функцію ЦНС.

Специфічна дія лікарських речовин залежить від характеру і по­слідовності атомів у молекулі. Заміна навіть одного атома в моле­кулі лікарської речовини може призвести до зміни фармакологічної активності.

Дози і концентрації. Розрахунки доз лікарських засобів для дітей та людей похилого віку

Кількість лікарських речовин, виражену в одиницях маси, об’єму або біологічної активності, називають дозою, а ступінь розведення її в біологічних середовищах організму або розчинниках — концент­рацією.

У медичній практиці дози розрізняють за прийомом:

разова доза — кількість лікарської речовини на один прийом;

добова доза — кількість лікарської речовини на добу;

курсова доза — кількість лікарського препарату на курс ліку­вання;

ударна доза — перша доза препарату, яка перевищує на­ступні.

Позначають дози в грамах або частках грама. Для більшої точ­ності дозування розраховують на 1 кг маси тіла. В окремих випад­ках розраховують залежно від поверхні тіла (на 1 м²).

Мінімальні дози, які виявляють початковий біологічний ефект, називають мінімально терапевтичними. Дози, які в більшості па­цієнтів виявляють фармакотерапевтичну дію, — середніми тера­певтичними дозами. Якщо вони не дають потрібного ефекту, то дозу підвищують до вищої терапевтичної. Вищі терапевтичні дози (ра­зові та добові; отруйних та сильнодіючих препаратів) наведедо в Де­ржавній фармакопеї.

Визначають також токсичні дози, які справляють небезпечні для організму токсичні ефекти, і смертельні (летальні) дози.

Дози від мінімально терапевтичної до мінімально токсичної ста­новлять терапевтичний діапазон (терапевтичне вікно).

Критерієм безпечного застосування лікарських засобів є тера­певтичний індекс — відношення летальної дози до середньої тера­певтичної.

Під час проведення фармакотерапії слід враховувати, що кон­центрація препарату в плазмі крові визначається фармакокінети­кою (всмоктуванням, біотрансформацією, екскрецією).

Для розрахунку терапевтичних доз для дітей використовують формули:

Доза для дитини = доза для дорослого х масу тіла дитини (кг) / 70

Доза для дитини = доза для дорослого х на вік дитини / 24.

Але при цьому не враховується фармакодинаміка ліків, вікові характеристики і чутливість до них, а також індивідуальні особли­вості хворої дитини.

Для проведення фармакотерапії у людей похилого віку дози не­обхідно підбирати індивідуально, рекомендують призначати лікар­ські засоби в знижених дозах, особливо на початку лікування. Так, дози серцевих глікозідів, седативних, гіпотензивних засобів і нейролептиків знижують у два рази порівняно з такими для осіб середнього віку. Лікування антибіотиками і антибактеріальними хіміопрепаратами проводять у звичайних або дещо знижених до­зах.

Повторне введення лікарських засобів

Унаслідок тривалого застосування лікарських засобів може від­буватися посилення або послаблення ефекту.

Посилення ефекту низки препаратів пов’язано з їхньою здатніс­тю до кумуляції.

Матеріальна кумуляція — накопичення лікарської речовини. Цю властивість мають препарати, що повільно виводяться з організ­му або міцно зв’язуються в організмі (наприклад, препарат наперс­тянки — дигітоксин).

Функціональна кумуляція — це «накопичення» ефекту, а не ре­човини (наприклад, внаслідок зловживання алкоголем — зміни функцій ЦНС).

Толерантність (звикання) — це зниження ефективності препа­рату під час повторних застосувань (наприклад, аналгетики, анти- гіпертензивні, снодійні тощо). Це може бути пов’язано із зменшен­ням швидкості всмоктування речовини, збільшенням швидкості її інактивації і посиленням виділення з організму.

Тахіфілаксія — толерантність, що виникає дуже швидко (на­приклад, ефедрин під час повторних уведень з інтервалом 10-20 хв виявляє менш виражену гіпертензивну дію).

Взаємодія лікарських засобів

Взаємодія лікарських засобів — це зміна фармакологічного ефекту в разі одночасного або послідовного їх застосування. Залеж­но від остаточного результату розрізняють:

синергізм — комбінована дія двох лікарських засобів або біль­ше в одному напрямку, що проявляється посиленням ефекту;

синергізм за типом підсумовування — це коли ефект комбіна­ції препаратів дорівнює сумі ефектів кожного з компонентів (фуро- семід + урегіт при серцевій недостатності);

синергізм за типом потенціювання — остаточний ефект ком­бінації препаратів значніший від суми ефектів кожного з препа­ратів (преднізолон + норадреналін у випадку шоку, преднізолон + еуфілін при астматичному статусі);

антагонізм — взаємодія лікарських засобів, що призводить до послаблення або зникнення частини чи всіх фармакологічних властивостей одного або декількох лікарських речовин. Антагонізм має клінічне значення при отруєннях.

Несумісність ліків

Виділяють такі види несумісності:

фармацевтичну — відбувається за межами організму.

До несумісності за межами організму можна віднести:

змішування різних лікарських речовин в одному шприці;

адсорбція лікарського засобу на поверхні пластмаси. Це може бути при повільному введенні розведених розчинів;

нестабільні інфузійні розчини. Перед тим як змішувати роз­чини для інфузії, слід звернути увагу на рекомендації вироб­ника лікарського препарату.

фармакокінетичну. До неї відносять:

вплив резорбції (всмоктування). При ентеральному шляху комбіноване застосування ліків може бути несумісним. Такі адсорбенти, як вугілля активоване, антациди, зменшують ре­зорбцію лікарських засобів, тому їх слід вживати окремо з інтервалом 3 год. Препарати заліза, тетрацикліни не слід приймати разом з молочними продуктами;

взаємодія при метаболізмі лікарських засобів. При комбіно­ваному застосуванні ліків слід враховувати, що інгібіція (пригнічення) синтезу ферментів здатна знизити метаболізм певних препаратів, а індукція - підсилити;

взаємодія при виведенні лікарських засобів. Нирки є важли­вим органом для виведення препаратів, тому при нирковій недостатності слід очікувати взаємодії лікарських засобів. Певні препарати можуть перешкоджати виведенню інших. Наприклад, фуросемід знижує виділення гентаміцину;

фармакодинамічну. До неї відносять:

конкуренцію за рецептори. Так, М-холіноміметичні засоби (збуджують М-холінорецептори) застосовують для лікування глаукоми і вони несумісні з М-холіноблокуючими препарата­ми (блокують М-холінорецептори), які призначають як спаз­молітичні;

на рівні механізму дії. Антикоагулянти непрямої дії, що галь­мують синтез факторів зсідання крові, несумісні з деякими протизаплідними засобами (активують синтез зсідання крові).

Види небажаної (побічної) дії ліків

Згідно з визначенням ВООЗ небажаною дією є «кожна реакція на лікарський засіб, що є шкідливою для організму і виникає внаслідок використання під час лікування, діагностики або про­філактики захворювання». Побічні ефекти виникають у кожного 20-го хворого, а в стаціонарі — у кожного 3-го пацієнта. Загроза ви­никнення побічних ефектів дуже велика в групах ризику:

у дітей дошкільного віку, осіб літнього віку, вагітних;

у хворих з ураженням органів біотрансформації й екскреції;

у пацієнтів з обтяженим анамнезом;

в осіб, які тривалий час вживають ліки.

Небажані дії можуть виникати при терапевтичній концентра­ції препарату в плазмі крові. Більшість з них (70-80 % випадків) можна передбачити, знаючи фармакокінетику і фармакодинаміку препарату. Так, наприклад, кислота ацетилсаліцилова зумовлює ульцерогенну дію при застосуванні до їди, тому пацієнту слід при­значати препарат після їди в подрібненому вигляді, запивати мо­локом.

Є небажані дії, що неможливо передбачити (у 20-30 випадках):

алергійні реакції (можуть виникнути миттєво або після періо­ду сенсибілізації). Вони є дозонезалежними. Для виявлення гіпер- чутливості негайного типу проводять пробу іп vitrо. Для виявлення гіперчутливості уповільненого типу в скарифіковану шкіру втира­ють розчин препарату, наносячи зверху аерозоль полімеру для ство­рення плівки. Якщо через 1-2 дні на місці нанесення утворюється папула — це ознака гіперчутливості;

ідіосинкразія — це гіперчутливість або непереносимість. Вона зумовлена спадковим дефектом ферментних систем або спадковими порушеннями обміну речовин;

лікарська залежність (пристрасть, бажання до повторних прийомів препаратів): психічна, при якій відміна препарату спри­чинює емоційний дискомфорт, і фізична, коли відміна препарату призводить до розвитку абстинентного синдрому (психічні і сома­тичні порушення).

Є також побічні ефекти, що виникають незалежно від концент­рації ліків у плазмі крові. Це група біологічних вторинних побіч­них явищ. До них відносять дисбактеріоз — якісне і кількісне пору­шення мікрофлори кишок, тяжкими наслідками якого є:

суперінфекції;

гіповітаміноз;

пригнічення імунітету.

Особливе місце серед побічних ефектів посідає синдром відміни, який виникає внаслідок швидкої відміни препарату і спричинює загострення захворювання. Для запобігання цьому слід застосову­вати лікарські засоби за схемою та проінформувати пацієнта.

Під час застосування лікарських засобів можуть виникнути ятрогенні ускладнення. Медичній сестрі слід знати ознаки і симп­томи ятрогенних захворювань і давати пацієнту певні настанови.

Ознаками нефротоксичності є гематурія, олігурія, кристалурія, тому слід контролювати кількість виведеної сечі та результати ла­бораторних аналізів.

Ознаками ототоксичності є шум у вухах, запаморочення, тому слід спитати пацієнта про наявність цих симптомів, спостерігати за проявами запаморочення; припинити давати пацієнтові призначені засоби та повідомити лікаря.

Симптомами анемії є блідість, хронічна втомлюваність, диспное. Необхідно контролювати результати лабораторних аналізів крові.

Ознаками гепатотоксичності є жовтяниця, загальна слабкість, біль у правому верхньому квадранті живота, темна сеча. Необхідно контролювати результати функціональних проб печінки.

Токсичні ефекти

Токсичні ефекти виникають унаслідок вживання препарату у високих дозах. Причинами інтоксикації можуть бути властивість препарату кумулювати (броміди), а також вузький діапазон тера­певтичної дії (препарати наперстянки) унаслідок стану пацієнта (гі- покаліємія підсилює інтоксикацію дигоксину).

У вагітних лікарські препарати в терапевтичних і токсичних концентраціях можуть виявляти таку дію:

ембріотоксичну — виникає в перші 3 тиж після запліднення, при цьому неімплантована бластоциста гине. До такого наслідку призводять гормони (естрогени, прогестогени), барбітурати, суль­фаніламідні препарати, нікотин тощо;

тератогенну — виникає від початку 4-го — до кінця 10-го тижня вагітності. Спричинює аномалії розвитку внутрішніх орга­нів і систем плода. Дуже небезпечні для плода талідомід, андрогени, гормональні протизаплідні засоби; менш небезпечними є протиепі- лептичні, нейролептики, транквілізатори, антибіотики, саліцила­ти, сечогінні засоби тощо. Різні лікарські речовини можуть зумов­лювати вади розвитку. Все залежить від того, в які терміни вагітності ліки надійшли в організм жінки;

фетотоксичну — це результат реакції зрілого плода на вжи­вання лікарських засобів вагітною. При цьому якість реакції плода майже не відрізняється від реакції дорослої людини і може бути причиною тяжкої патології або навіть загибелі плода та новонародженого.