Факторы, влияющие на токсичность химическихсоединений

 

Токсичность химических соединений обусловлена n.:.:.иJмu•дси• ствием организма, токсического вешества и окружающей Токсичность вредных веществ зависит от таких факторов: дозы концентрации, физических и химических свойств, путей и

сти проникновения в организм, возраста и пола, Ипд'"n•·•дv предрасположенности. Рассмотрим некоторые факторы более робно.

Зависимость токсичности от строения химических веществ. тивно суruествующую количественную взаимосвязь между ческим строением и биологической активностью химических шеств впервые доказал Н. В. Лазарев. В соответствии с

ной им схемой (рис. 6.3) биологическая активность vннт;•п ·"

соединения зависит и от физико-химических свойств, и от

туры молекулы, определяющей химическую активность nа··н ·" ' "'

Например, растворимость в липидах способствует прюнrи <:нс>вею1ГЮ веществ в клетку.

Биологическая активность химических веществ в "="m""'''nY ""'

степени зависит от химической структуры молекулы. Так, в

 

 

1 Химическая активность :1-.-----1: Физико-химические свойства 1

вететвин с правилом разветвленных цепей соединения с линей­ ной углеродной цепочкой более токсичны по сравнению со свои­ ми разветвленными изомерами (пропиловый и бутиловый спир­ ты - более наркотические вещества, чем изопропиловый и изо­ бутиловый, пропилбензол токсичнее изопропиленбензола). Цик­ лические соединения с одной длинной боковой цепочкой более токсичны по сравнению с изомерами, имеющими две или несколь­ ко коротких цепочек (этилциклогексан более сильное наркотиче­ ское вещество, чем диметилциклогексан).

Согласно правилу, установленному Ричардсоном, сила нарко­

тического действия углеводородов нарастает в гомологических ря­

дах низших членов ряда к высшим. Однако указанная закономер­

ность прослеживается лишь до определенного члена ряда, а в даль­

нейшем она ослабевает или исчезает вовсе. Это обусловлено опе­

режающим снижением растворимости по сравнению с нарастани­

ем токсичности углеводородов при увеличении числа СНггрупп в

их молекулах. Правило Ричардсона справедливо для метанового,

этиленового, диэтиленового, ацетиленового, циклопарафинового и других гомологических рядов, кроме углеводородов ароматичес­

кого ряда. Ему не подчиняются первые члены гомологических ря­ дов, обладающие не только несравненно большей токсичностью, чем высшие представители ряда, но и нередко оказывающие спе­ цифическое действие. Например, метиловый спирт поражает зри­

тельный нерв, что обусловлено его биотрансформацией с образо­

ванием формальдегида и муравьиной кислоты.

При замыкании цепи углеродных атомов в кольцо токсичность

углеводородов при ингаляционном воздействии возрастает (пары

циклопропана, циклопентана, циклагексана оказывают более вы­

раженное наркотическое действие, чем соответствующие алифа­ тические аналоги- пропан, пентан, гексан). Сила наркотическо­

го действия увеличивается при переходе от полиметиленового к ароматическому кольцу, что подтверждается более высокой инга­ ляционной токсичностью бензола по сравнению с циклогексаном,

толуола - с метилциклогексаном.

Наркотическое действие нарастает при введении в молекулу

кратных (ненасыщенных) связей. Ацетилен (СН=СН) токсичнее

этилена (С Н =СН) и в большей степени - этана (СН3 -СН3).

2 2 2

 

Химическое строение 1--

 

 

'-------1-1 Биологическая активностьl!--- J

 

 

Рис. 6.3. Зависимость биологической активности химических веществ от их химического строения

 

С увеличением числа кратных связей в молекулах химических ве­

ществ наряду с наркотическим усиливается раздражающее дей-

ствие.

Введение в молекулу гидроксильной группы приводит, как пра-

вило, к ослаблению токсичности химических веществ, что объясня­ ется увеличением их растворимости в биологических средах. Спирты, например, менее токсичны, чем соответствующие углеводороды.

Введение же в молекулу органического соединения атома гало­

гена почти всегда сопровождается усилением токсичности и паяв-

 

229

лением в токсическом действии новых особенностей

кого поражения паренхиматозных органов, депрессивного и..нш·ннJ.JI

на работу сердца, раздражающих свойств. Активность атома

на зависит от его расположения в молекуле - концевой атом алифатической цепи гораздо активнее, чем присоединенный к роду, включенному в структуру циклического или

ядр. Так, хлорэтилбензол токсичнее этилхлорбензола, разш)юкшю.., щии эффект нарастает в ряду бензол-хлорбензол-диХЛ<)Оt)еl1rзо.п.

Введение в молекулу нитро-(NО 3) и нитрозо-(NО) групп деляет вещества сосудорасширяющим и гипотензивным I'D•"й·""'''n ми (нитроглицерин, этилнитрат, этилнитрит, амилнитрит). нитрозасоединений жирного и ароматического ряда, а также

ароматических аминов, нитробензола, динитробензола, анилина. толуидинов, оксилидинов) характерно метгемоглобинобразование и действие на центральную нервную систему.

Наличие карбоксильной и ацетатной групп,

увеличение полярности и гидрофильности, уменьшает токсичность веществ за счет более быстрой их детоксикации в организме. ·

Сила токсического действия зависит от пространствеиного рас- ' положения замещающих радикалов в молекуле вещества (изоме­ рия положения). Установлено, что сила токсического действия, как правило, ослабевает при переходе от параизомеров к мета- и ортаизомерам (изомеры нитробензола, нитроанилина, нитрото­ луола, нитрофенола, толуидина). Исключение составляют орто­ трикрезилфосфат и орто-нитробензальдегид - вещества, более· токсические, чем их мета- и пара-изомеры.

Изменение химИческой структуры неэлектролитов может при­ вести к изменению не только наркотического, но и раздражающе­ го, гемолитического, бактерицидного и других видов биологичес­ кого действия, подчиняющихся правилу Ричардсона. С увеличени­ ем молекулярной массы в некоторых гомологических рядах отме-. чается усиление запаха, нарастающее до определенного члена ряда, а затем убывающее.

Перечисленные закономерности широко используются для раз­ работки ускоренных (в том числе математических) методов оцен­ ки токсичности и опасности новых химических веществ.

Физические и химические свойства токсических веществ. На ток­ сичность химических соединений влияют их агрегатное состояние, растворимость в воде и жирах, диссоциация на ионы и т. д.

Газообразные вещества и пары летучих жидкостей, поступив­ шие в организм через дыхательные пути, проявляют токсическое действие значительно быстрее, чем жидкие или твердые вещества, попавшие на кожу или поступившие в пищевой канал.

Токсичность твердых веществ зависит от размера их частиц. Тща­ тельно размельченные твердые вещества являются более токси­ ческими, чем те же вещества, имеющие более крупные частицы.

 

Это объясняется различной растворимостью мелких и крупных частиц вещества, а следовательно, инеодинаковой скоростью по­ ступления их в кровь. Токсичность химических соединений зави­ сит от растворимости их в жирах и воде. Жирорастворимые веще­ ства легко проникают в организм через кожу и легко проникают из крови в клетки через мембраны. Токсичность водорастворимых веществ зависит от их диссоциации. Так, хлорид и нитрат бария хорошо диссоциируют в воде и обладают высокой токсичностью, а сульфат бария не растворяется в воде и не оказывает токсическо­ го действия на организм.

Аналогичные свойства характерны и для некоторых соедине­

ний мышьяка. Высокотоксическими являются хорошо диссоции­

руемые в воде арсениты и арсенаты.

Растворимые в воде соли тяжелых металлов также более ток­

сичны, чем их оксиды. Нерастворимый в воде хлорид ртути(l) менее

токсический, чем растворимый в воде хлорид ртути(П), а метал­ лическая ртуть, поступившая в пищевой канал, вообще не оказы­ вает токсического действия на организм. Однако под влиянием содержимого желудка определенная часть металлической ртути подвергается химическим превращениям и может растворяться,

всасываться и проявлять токсические свойства.

Влияние пола. Такая направленность токсического действия мо­

жет проявляться в отношении как специфических признаков по­ ражения (влияние на гонады мужчин и женщин, на течение бере­

менности, эмбриотропное действие), так и общего действ я. От­ мечается большая чувствительность женского организма к деиствию токсических веществ. Это является причиной того, что в химичес­

кой промышленности установлен перечень работ и профессий, к которым не допускаются беременные женщины. Например, про­ изводство и упаковка свинцовых красок, производство анилина, производство бензола и нитро- и аминасоединений бензола, про­

изводство солей ртути и др.