Список документов регистрационного досье, предоставляемых при экспертизе лекарственных средств, произведенных в не условиях надлежащей производственной практики 1 страница

Приложение к регистрационному досье (заполняется в двух экземплярах):

Сдал (Фамилия, имя, отчество) _________________ Подпись _________
Принял (Фамилия, имя, отчество) _______________ Подпись _________
Дата
Примечание:
** - документы предоставляются только организациями-производителями дальнего зарубежья;
*** - документы предоставляются только организациями-производителями стран СНГ и Республики Казахстан;
документы, не имеющие обозначения, обязательны для всех заявителей.
Строка IIВ4: производители Республики Казахстан, не выпускающие продукцию в соответствии с требованиями GMP, должны предоставлять при перерегистрации обзор качества продукции, при регистрации лекарственного средства - валидационный мастер-план.

Приложение 3
к Правилам проведения экспертизы
лекарственных средств

Перечень документов регистрационного досье, предоставляемых при
экспертизе лекарственных средств в Республике Казахстан в формате
Общего технического документа (для лекарственных средств,
произведенных в условиях Надлежащей производственной практики)

* Минимальный объем сведений, который необходимо предоставлять в разделе 3.2.S.
Если отдельные части документации не включены в материалы, следует в соответствующим месте указать причину под соответствующим заглавием.
Для препаратов животного происхождения в разделе 3.2.S должна быть подана такая дополнительная информация: данные относительно вида, возраста, рациона животных, от которых получено сырье; данные о характере (категории) ткани, из которой получено сырье для производства лекарственного средства, с точки зрения его опасности относительно содержимого прионов; технологическая схема обработки сырья с указанием экстрагентов, температурного режима и т.п.; методы контроля исходного сырья, включая методы выявления прионов в конечном продукте (при необходимости).
Примечание. Приложение 3 составлено на основе документа: RulesgoverningmedicinalproductintheEuropianUnion, NTA, vol. 2B-CTD, 2001 (в случае использования других версий - привести соответствующую ссылку).

Приложение 4
к Правилам проведения экспертизы
лекарственных средств

Требования к материалам регистрационного досье
(в формате общего технического документа)

I. Стандартные требования
1. Требования к материалам регистрационного досье, приведенных в Модуле 1 «Административная информация»
1.1. Содержание.
Необходимо предоставить полное содержание модулей 1-5 регистрационного досье, которое подается вместе с заявлением на проведение экспертизы лекарственного средства при государственной регистрации.
1.2. Заявление на проведение экспертизы лекарственного средства при государственной регистрации заполняется по утвержденной форме согласно приложению 1 к настоящему приказу. Все поля заполняются четко. При необходимости данные подтверждаются копиями соответствующих документов. Если в соответствии с законодательством страны производителя документ существует только в электронном виде (например, США), должна быть предоставлена распечатка со ссылкой на соответствующий официальный сайт, заверенная подписью/печатью заявителя.
1.3. Краткая характеристика лекарственного средства, маркировка и инструкция по медицинскому применению:
1.3.1. Копия краткой характеристики лекарственного средства/инструкции для медицинского применения (утвержденная в соответствии с нормативными требованиями страны заявителя/производителя с датой последнего пересмотра с переводом на русский язык).
1.3.2. Инструкция по медицинскому применению:
Заявитель должен предоставить предлагаемый текст инструкции по медицинскому применению, составленный в соответствии с требованиями к инструкции по медицинскому применению лекарственных средств.
В инструкции по медицинскому применению лекарственного средства указывается наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан:
- принимающей, претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей;
- ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства.
1.3.3. Цветные макеты потребительской (первичной и вторичной) упаковки:
Заявитель должен предоставить предлагаемый текст маркировки для первичной и вторичной упаковок, составленный согласно требованиям о маркировке лекарственных средств.
Образец и\или макеты первичной и вторичной упаковок, этикеток на данное лекарственное средство в масштабе 1:1.
1.4. Информация о независимых экспертах (по качеству, доклиническим и клиническим данным):
В Модуле 1 должна быть предоставлена информация, подписанная независимыми экспертами, включающая информацию об их образовании, специализации и профессиональном опыте. У экспертов должна быть соответствующая квалификация. Следует указать профессиональные отношения между экспертом и заявителем.
1.5. Специальные требования к разным типам заявлений: специальные требования к разным типам заявлений приведены ниже.
1.6. Оценка потенциальной опасности для окружающей среды (приложение 1 к модулю 1).
Информация о риске для окружающей среды предоставляется в виде приложения к Модулю 1 и включает:
- введение;
- копию письменного разрешения, выданного уполномоченным органом страны производителя, на преднамеренное высвобождение ГМО в окружающую среду при использовании в исследовательских целях;
- данные, включающие методы выявления и идентификации, а также уникальный код ГМО и любую дополнительную информацию о ГМО или лекарственном средстве, которая имеет значение при оценке риска для окружающей среды;
- отчет об оценке риска для окружающей среды, подготовленный на основании имеющейся информации;
- на основе вышеизложенной информации и оценке риска для окружающей среды предоставляется заключение, предлагающее соответствующую стратегию управления рисками исследуемого лекарственного средства, план мониторинга в пострегистрационный период и определение любой специальной информации, которая должна появиться в краткой характеристике лекарственного средства, маркировке и инструкции по медицинскому применению;
- соответствующие меры по информированию населения.
Приведенная информация должна быть заверена подписью автора с указанием даты, данных по его образованию, стажировке и профессиональному опыту. Необходимо указать профессиональные отношения между автором и заявителем.
2. Требования к материалам регистрационного досье, приведенных в Модуле 2 «Резюме Общего технического документа»
В этом модуле приводят резюме химической и биологической документации, доклинических и клинических данных, предоставленных в Модулях 3, 4 и 5 регистрационного досье на лекарственное средство, а также в резюме независимых экспертов.
Предоставляются обобщенные фактические данные, включая материалы в виде таблиц. В этих отчетах предусматривают перекрестные ссылки на таблицы или на информацию, содержащуюся в основной документации, предоставленной в Модуле 3 (Химическая, фармацевтическая и биологическая информация о лекарственных средствах, содержащих химические и/или биологические активные вещества), Модули 4 (Отчеты о доклинических исследованиях) и Модули 5 (Отчеты о клинических испытаниях).
Обзоры и резюме должны соответствовать основным принципам и требованиям, изложенным ниже:
2.1. Общий смысл: в Модуле 2 предоставляют содержание научной документации, приведенной в Модулях 2-5.
2.2. Введение: должна быть предоставлена информация о фармакологической группе, механизме действия и предложенное клиническое применение лекарственного средства.
2.3. Общее резюме по качеству:
В общем резюме по качеству следует предоставлять обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными.
Необходимо обратить особое внимание на основные критические параметры и вопросы, связанные с аспектами качества, а также предоставить обоснование в тех случаях, когда не соблюдены соответствующие требования и установки. Этот документ должен охватывать вопросы и описывать соответствующие данные, которые подробно освещены в Модуле 3.
2.4. Обзор доклинических данных:
Необходимо привести обобщенную и критическую оценку доклинических исследований лекарственного средства на животных/ ин-витро, а также обсуждение и обоснование стратегии исследования при необходимости отклонения от соответствующих требований.
Необходимо включить оценку примесей и продуктов распада лекарственного средства вместе с их потенциальными фармакологическими и токсикологическим эффектами, за исключением лекарственных средств биологического происхождения. Следует рассмотреть любые различия в хиральности, химической форме и чистоте соединений, используемых в доклинических исследованиях и в лекарственном средстве, которое будет производиться.
Для лекарственных средств растительного биологического происхождения необходимо оценить сопоставимость материала, использованного в доклинических исследованиях, клинических испытаниях и лекарственном средстве, которое будет регистрироваться.
Любое новое вспомогательное вещество подлежит отдельной оценке по безопасности.
Необходимо определить свойства лекарственного средства, доказанные в доклинических исследованиях, а также представить значение результатов по безопасности лекарственного средства для планируемого клинического применения с участием человека.
2.5. Обзор клинических данных:
Обзор клинических данных должен содержать критический анализ клинических данных, которые включены в резюме и Модуль 5. Необходимо предоставить способ клинической разработки лекарственного средства, включая дизайн испытания, решения, принятые в отношении исследования, а также ход проведения исследований.
Необходимо предоставить краткий обзор данных клинических исследований, включая важные ограничивающие факторы, а также оценку риска/пользы, которая базируется на выводах клинических исследований, обосновать предложенную дозу и показания для применения, исходя из полученных клинических данных по эффективности и безопасности, а также оценить, как с помощью краткой характеристики лекарственного средства и других подходов можно оптимизировать пользу и ограничить риски.
Необходимо объяснить все вопросы относительно эффективности и безопасности, возникающие в процессе разработки и которые не нашли объяснения.
2.6. Резюме по доклиническим исследованиям:
Резюме доклинических данных нужно предоставлять на основе фактических результатов фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проведенных на животных/ин-витро, в текстовом формате и в виде таблиц в представленной ниже последовательности, с вводной частью:
2.6.1. Резюме фармакологических данных в текстовом формате.
2.6.2. Резюме фармакологических данных в виде таблиц.
2.6.3. Резюме фармакокинетических данных в текстовом формате.
2.6.4. Резюме фармакокинетических данных в виде таблиц.
2.6.5. Резюме токсикологических данных в текстовом формате.
2.6.6. Резюме токсикологических данных в виде таблиц.
2.7. Резюме клинических данных:
Необходимо предоставить подробное с приведением фактических данных резюме клинической информации по изучению лекарственного средства, включенного в Модуль 5. Резюме должно включать результаты всех биофармацевтических исследований, исследований по клинической фармакологии, а также исследований по клинической эффективности и безопасности. Необходимо предоставить краткий обзор индивидуальных исследований. Клиническая информация в виде резюме должна предоставляться в определенной последовательности частью (с перечнем использованных литературных источников).
2.7.1. Резюме биофармацевтических исследований и связанных с ними аналитических методов.
2.7.2. Резюме исследований по клинической фармакологии.
2.7.3. Резюме по клинической эффективности.
2.7.4. Резюме по клинической безопасности.
2.7.5. Копия использованных литературных источников.
2.7.6. Краткий обзор индивидуальных исследований.
3. Требования к материалам регистрационного досье, приведенных в Модуле 3: «Качество. Химическая, фармацевтическая и биологическая информация о лекарственных средствах, содержащих химические и/или биологические активные вещества».
3.1. Формат и предоставление: общая схема содержания Модуля 3.
3.2. Содержание: основные принципы и требования:
а) химические, фармацевтические и биологические данные, которые необходимо предоставлять, включают для активных веществ и готового лекарственного средства всю информацию о разработке, производственный процесс, характеристики и свойства, процедура и требования контроля качества, стабильность, а также описание состава и оформления готового лекарственного средства;
б) необходимо предоставить две основные составляющие информации об активном веществе и готовом лекарственном средстве соответственно;
в) в этом модуле дополнительно должна быть предоставлена подробная информация об исходных материалах и сырье, используемом при производстве активного вещества и вспомогательных веществ, входящих в состав готового лекарственного средства;
г) все методики и методы испытаний, используемые при производстве и контроле активного вещества и готового лекарственного средства, должны быть изложены четко и подробно, чтобы можно было воспроизвести их при проведении контрольных испытаний, по требованию уполномоченного органа. Все методы испытаний должны соответствовать современному научному уровню, а также быть валидированными. Следует предоставлять результаты исследований по валидации. Если используются методы испытаний, включенные в ГФРК (государственная фармакопея Республики Казахстан) или Европейской фармакопее, то это изложение необходимо заменить соответствующей ссылкой на монографию (и) и общий (ие) раздел (ы);
д) для всех веществ, препаратов и лекарственных форм, указанных в монографиях ГФРК или Европейской фармакопеи, необходимо делать ссылки на эти фармакопеи. Относительно веществ, которые не указаны в этих фармакопеях, должны предоставляться ссылки на другие национальные фармакопеи.
Однако, если материал, указанный в ГФРК или Европейской фармакопее, или в других национальных фармакопеях, получают способом, при котором могут возникать примеси, которые не контролируются по монографии фармакопеи, то необходимо указать эти примеси и их допустимое содержание, а также предоставить методику их определения. В случае если спецификация, включена в монографии ГФРК или Европейской фармакопеи или другой национальной фармакопеи, недостаточная для обеспечения качества субстанции, может потребоваться более подробная спецификация от держателя регистрационного удостоверения. Центр может проинформировать уполномоченные органы, ответственные за соответствующую фармакопею. Заявитель должен предоставить уполномоченным органам этой фармакопеи подробные сведения о выявленных недостатках и о дополнительно применяемых спецификациях.
Если методы анализа включены в ГФРК или Европейскую фармакопею, то нет необходимости приводить их полное изложение, достаточно в каждом разделе, в котором планировалось изложение этого метода, делать соответствующую ссылку на монографию (и) и общий (и) раздел (ы);
е) если исходные материалы и сырье, активные или вспомогательные вещества не описаны ни в ГФРК, ни в Европейской фармакопее, ни в других национальных фармакопеях, то может быть приемлемым ссылка на монографию фармакопеи другой страны. В таких случаях заявитель должен предоставить копию монографии вместе с валидацией аналитических методик, описанных в монографии, а также при необходимости перевод;
ж) если активное и/или вспомогательное вещество и исходный материал описаны в монографии Европейской фармакопеи, заявитель может предоставить сертификат соответствия Европейской фармакопеи в соответствующем пункте этого модуля. Считается, что сертификаты соответствия монографии Европейской фармакопеи заменяют существенные данные в соответствующих разделах, указанных в этом модуле. Производитель вещества должен подтвердить заявителю письменно, что производственный процесс не менялся со времени выдачи этого сертификата соответствия;
з) для хорошо изученных активных веществ производитель активного вещества или заявитель может подготовить следующие материалы:
подробное описание производственного процесса,
контроль качества в процессе производства и процессе валидации
(в виде отдельного документа, а производитель может подать их в виде мастер-файла на активное вещество (материалы регистрационного досье (DrugMasterFile)).
Однако в таком случае производитель активного вещества должен предоставить заявителю готового лекарственного средства все данные, которые могут ему понадобиться. Производитель должен предоставить заявителю письменное подтверждение, что он гарантирует соответствие между сериями (партиями), а также, что он не будет вносить изменения в производственный процесс или спецификации, не известив об этом заявителя. Документы и подробную информацию, сопровождающих заявление на внесение такого изменения, необходимо подавать в уполномоченные органы; эти документы и данные также предоставляются заявителю в тех разделах, где они касаются открытой части мастер-файла на активное вещество;
и) необходимо описать особые меры по передачи губчатой энцефалопатии животных (сырье, полученное от жвачных животных): на каждой стадии производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие использованных материалов, ссылаясь в частности на Руководство по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных с лекарственными средствами. Подтвердить соответствие можно, ссылаясь на вышеуказанный документ, или предоставив сертификат соответствия конкретной монографии Европейской фармакопеи, или путем предоставления научных данных для обоснования этого соответствия;
й) следует предоставить информацию об оценке риска потенциального заражения посторонними агентами (независимо от того, имеют ли они вирусное происхождение или нет) согласно требованиям, изложенным в специальных международных руководствах, а также в общих монографиях и общих разделах ГФРК или Европейской фармакопеи;
к) необходимо описать специальные приборы и оборудование, которые могут применяться на любой стадии производственного процесса и этапе контроля лекарственного средства;
л) для устройств введения лекарственных средств необходимо предоставить СЕ-сертификат (подтверждение соответствия Директиве 93/42/ЕЕС «Медицинские приборы. Медицинское оборудование. Медицинские устройства»).
3.2.S Активное вещество:
Общая информация относительно исходных материалов и сырья (3.2.S.1):
а) предоставляется информация о названии активного вещества, включая рекомендованную МНН, при наличии - фармакопейное название, указанное в ГФРК, Европейской фармакопее, и химическое наименование.
Предоставляется структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярная формула и относительная молекулярная масса. Для биотехнологических лекарственных средств, при необходимости необходимо предоставить схематическую последовательность аминокислот и относительную молекулярную массу.
Для биологических лекарственных средств необходимо предоставить перечень физико-химических и других важных свойств активного вещества, включая ее биологическую активность;
б) в контексте этого пункта исходными материалами считают все материалы, из которых производятся или экстрагируются активные вещества.
Для лекарственных средств биологического происхождения исходными материалами считают любое вещество биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, биотехнологические клеточные компоненты (рекомбинантные или нерекомбинантные субстраты клетки, включая первичные клетки).
В контексте этого пункта лекарственным средством биологического происхождения считают все лекарственные средства, активное вещество которых является биологическим веществом. Биологическое вещество - это вещество, которое производится или экстрагируется из биологического источника, для описания и определения качества которого необходимо предоставлять комбинацию физических, химических и биологических методов анализа вместе с описанием процесса производства и его контроля. Биологическими лекарственными средствами являются иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, являющиеся производными крови и плазмы; лекарственные средства, полученные с помощью биотехнологических методов (например, технологии рекомбинантной ДНК; контролируемой экспрессии генов, кодирующие биологически активные белки прокариот и эукариот, в том числе трансформированные клетки животных; методы получения гибридом и моноклональных антител и т.д.), а также препараты прогрессивной терапии.
Любые другие вещества, которые используют для производства или экстрагирования активного вещества, но из которых это активное вещество непосредственно не получают, а именно: реагенты, питательные среды, сыворотка зародыша, эмбриона, добавки и буферы, применяемые в препаративной хроматографии и т.д., считают исходными материалами.
3.2.S.2. Процесс производства активного вещества:
а) заявитель обязан предоставить описание производственного процесса активного вещества. Для адекватного описания процесса производства и его контроля, нужную информацию необходимо изложить в соответствии с требованиями, установленными настоящим Приказом;
б) все материалы, необходимые для производства активного вещества, нужно перечислять с указанием стадии производства, на которой используется каждый материал. Необходимо предоставить информацию о качестве и контроле этих материалов, а также информацию, которая доказывает, что все материалы соответствуют требованиям их предполагаемого использования. Необходимо перечислить исходные материалы (сырье), а также привести показатели их качества и методы контроля. Необходимо предоставить название и местонахождение производственных мощностей и указать обязанности каждого производителя, включая контрактные производства, а также информацию о каждой из запланированных производственных участков или лабораторий;
в) для биологических лекарственных средств установлены следующие дополнительные требования:
необходимо предоставить описание и документальное подтверждение происхождения и историю исходных материалов.
Относительно особых мер по предотвращению передачи губчатой энцефалопатии заявитель должен подтвердить, что активное вещество отвечает, в частности, международным рекомендациям по минимизации риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных с лекарственными средствами.
При использовании банков клеток предоставляются доказательства того, что характеристики клеток остались неизменными при том количестве пассажей, которые используются для производства, а также в течение следующего периода.
Посевные материалы, банки клеток, пулы сывороток или плазмы и другие материалы биологического происхождения, а также по возможности исходные вещества, из которых они получены, исследуют на наличие посторонних микроорганизмов.
Если присутствия потенциально патогенных посторонних агентов избежать невозможно, то исходные вещества необходимо использовать только в том случае, когда при последующей обработке будет обеспечиваться удаление и/или инактивация данных посторонних микроорганизмов, и это должно быть доказано валидацией.
Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе посевных культур и известных банков клеток. При производстве бактериальных и вирусных вакцин характеристики возбудителя инфекции должны быть продемонстрированы на посевном материале. Кроме того, по живым вакцинам стабильность характеристики аттенуации (ослабления вирулентности патогенных микроорганизмов) должна быть продемонстрирована на посевном материале; если такого доказательства будет недостаточно, характеристики аттенуации также должны быть продемонстрированы на стадии производства.
Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, в соответствии с положениями, изложенными в части 3 настоящего Приказа, необходимо описать и документально подтвердить происхождение, критерии и методики отбора, транспортировки и хранения исходных материалов.
Необходимо описать производственные помещения и оборудование;
г) в соответствующем порядке необходимо предоставить информацию о методах контроля и критериях приемлемости на каждой критической стадии, информацию о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также о процессе валидации и/или его анализе;
г) если присутствия потенциально патогенных посторонних микроорганизмов избежать невозможно, то исходные вещества необходимо использовать только в тех случаях, когда последующая обработка обеспечивает их удаление и/или инактивацию, что приходиться в соответствующем модуле, который касается оценки вирусной безопасности;
д) необходимо предусмотреть для активного вещества описание и обсуждение существенных изменений, внесенных в производственный процесс при разработке и/или замены производственного участка.
3.2.S.3. Описание характеристик активного вещества:
Необходимо предоставить данные о структуре и другиие характеристики активного вещества.
Следует подтвердить структуру активного вещества, основываясь на современных физико-химических и/или иммунохимических и/или биологических методах, а также предоставить информацию о примесях.
3.2.S.4. Контроль активного вещества:
Необходимо предоставить подробную информацию о спецификациях, используемых для посерийного контроля активного вещества, обоснование выбора этих спецификаций, методов анализа и их валидации.
Необходимо предоставить результаты контроля отдельных серий, изготовленных на этапе разработки.
3.2.S.5. Стандартные образцы или материалы:
Необходимо определить и подробно описать стандартные материалы и стандартные образцы. По возможности необходимо применять химические стандартные образцы и биологические стандартные материалы, описанные в ГФРК или Европейской фармакопее.
3.2.S.6. Система упаковки/укупорки:
Необходимо предоставить описание контейнера и системы упаковки/укупорки и спецификации ее компонентов. По возможности необходимо использовать упаковочные средства, которые соответствуют требованиям ГФУ или Европейской фармакопеи.
3.2.S.7. Стабильность:
а) необходимо предоставить краткие сведения о типе проведенных исследований, использованные протоколы и полученные во время исследований результаты;
б) необходимо предоставить оформленные в соответствующем формате подробные результаты исследования стабильности, включая сведения об аналитических методиках, которые используются для получения данных, и валидацию этих методик;
в) необходимо предоставить протокол исследования стабильности в пострегистрационный период и гарантии заявителя относительно стабильности.
3.2.P. Готовое лекарственное средство:
3.2.P.1. Описание и состав лекарственного средства:
Необходимо предоставить описание готового лекарственного средства и его состав. Информация должна включать описание лекарственной формы и состава с перечнем всех компонентов готового лекарственного средства, их количества в пересчете на единицу дозы, действие компонентов:
активное вещество;
вспомогательное (ые) вещество (а) независимо от его (их) происхождения или количества, включая красители, консерванты, модификаторы, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т.д.;
компоненты лекарственной формы, внешних оболочек лекарственных средств, попадающих в организм пациента при приеме внутрь или любым другим путем введения (твердые капсулы, мягкие капсулы, капсулы ректальные, таблетки покрытые оболочкой, таблетки покрытые пленочной оболочкой и т.п.);
эти сведения необходимо дополнить любыми существенными данными, касающимися типа контейнера и при необходимости способа его укупорки, вместе с подробной информацией об устройствах, с помощью которых будет использоваться или вводиться лекарственное средство и которые будет поставляться вместе с лекарственным средством.
Выражение «принятая терминология», которое используется при описании компонентов лекарственных средств, независимо от применения других положений, означает следующее:
для веществ, которые приводятся в ГФРК или Европейской фармакопее, или в других национальных фармакопеях - основное название, приведенное в заголовке соответствующей монографии, и ссылки на конкретную фармакопею;
для других веществ - МНН, рекомендованное ВОЗ, или при отсутствии такого, точное научное название, для веществ, не имеющих МНН или точного научного названия, приводят данные каким образом и из чего они получены, какие добавки в них вводились (при необходимости с соответствующими подробными деталями);
для красителей - соответствующий код «Е».
Для того, чтобы предоставить «количественный состав» активного вещества в готовых лекарственных средствах, необходимо в зависимости от рассматриваемой лекарственной формы указать массу или количество единиц биологической активности в расчете или на единицу дозы или на единицу массы или на единицу содержимого каждого активного вещества.
Если активные вещества представлены в виде соединений или производных, то необходимо предоставить их количественное выражение, указав их общую массу, а при необходимости - массу активной части молекулы.
Для лекарственных средств, содержащих активное вещество, которое впервые заявлено в составе лекарственного средства, количество активного вещества, являющегося солью или гидратом, необходимо всегда указывать в пересчете на массу активной части молекулы.
Для субстанции или активного вещества, которое нельзя определять химическим путем, указывают единицы биологической активности или, если таковые имеются, международные единицы биологической активности, установленные ВОЗ. Если международные единицы ВОЗ не установлено, то единицы биологической активности нужно выражать таким образом, чтобы предоставить точную информацию об активности субстанции или активного вещества, используя, где необходимо, единицы Европейской фармакопеи. По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы.
3.2.P.2. Фармацевтическая разработка:
В этом разделе содержится информация об исследовании по разработке, проведенные с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки/укупорки контейнера, микробиологические свойства и инструкция для медицинского применения соответствует планируемому применению, указанному в материалах регистрационного досье заявителя.
Исследования, описанные в этом разделе, должны отличаться от посерийных контрольных испытаний, проводимых в соответствии со спецификациями. Необходимо определить и описать критические параметры состава и характеристики процесса, которые могут влиять на воспроизводимость серий, действие и качество лекарственного средства. При необходимости при предоставлении дополнительных подтверждающих данных необходимо ссылаться на соответствующие пункты Модуля 4 (отчеты о доклинических исследованиях) и Модуля 5 (отчеты о клинических испытаниях) материалов регистрационного досье:
а) необходимо обосновать совместимость активного вещества со вспомогательными веществами, а также основные физико-химические свойства активного вещества, которые могут повлиять на действие готового лекарственного средства, или совместимость разных активных веществ, друг с другом в случае комбинированных лекарственных средств;
б) необходимо обосновать выбор вспомогательных веществ, особенно в отношении их соответствующих функций и концентраций;
в) необходимо предоставить описание разработки готового лекарственного средства, учитывая предлагаемый путь введения и способ применения;
г) наличие любых избытков в составе должно быть обосновано;
д) необходимо указать и обосновать любые физико-химические и биологические свойства и любые параметры, касающиеся действия готового лекарственного средства;
е) необходимо предоставить информацию о выборе и оптимизации производственного процесса, а также о разногласиях между производственным процессом, который использовали при изготовлении серий, задействованных в фазах клинических испытаний, и планируемым серийным процессом производства готового лекарственного средства;
ж) необходимо