Етіологічні чинники, патогенетичні та патофізіологічні порушення при ХОЗЛ

Сучасне визначення ХОЗЛ згідно рекомендаціям GOLD 2011 року звучить таким чином: «ХОЗЛ - поширене і таке, що піддається профілактиці і лікуванню захворювання, яке характеризується персистуючим обмеженням прохідності дихальних шляхів. Обмеження прохідності дихальних шляхів зазвичай прогресує і пов'язано з підвищеною запальною реакцією дихальних шляхів і легень на шкідливу дію частинок або газів. Загострення і супутні захворювання вносять значний внесок до тяжкості перебігу захворювання». [15].

До факторів ризику виникнення ХОЗЛ:

- Генетична схильність(спадковий дефіцит а1 антитрипсину)

- Інгаляційні дії

• тютюновий дим(індекс паління – 10-20пачко/років)

• професійний пил (органічні і неорганічні)

• забруднення повітря усередині приміщень із за опалювання і приготування

їжі з використанням біоорганічного палива в погано провітрюваних

приміщеннях

• забруднення атмосферного повітря

- Патологія розвитку легень(ускладнення під час вагітності, наявність обтяжених факторів у дитячому віці)

- Окислювальний стрес

- Стать(чоловіча)

- Вік

- Респіраторні інфекції(перенесені дитячі інфекції з важким перебігом, часті респіраторні інфекції, ВІЛ)

- Соціально-економічний статус(обмежене харчування, погані санітарно-гігієнічні умови побуту, шкідливі звички)

- Супутні захворювання[16].

 

Патофізиологічні зрушення при ХОЗЛ:

Персистенція ХОЗЛ і особливо розвиток загострень захворювання супроводжується прогресом структурних змін в бронхах. Так, продуктивне запалення в бронхіолах діаметром менше 2 мм супроводжується потовщенням стінок бронхіол, формуванням бронхіолоектазів і поліпозного бронхіоліту з формуванням вентиляційних порушень обструктивного характеру. Вираженість запалення, ексудації і фіброзу в дистальних повітряних шляхах корелює перш за все із зниженням об'єму форсованого видиху за першу секунду (Офв1)і відношення (Офв1) до форсованої життєвої ємкості легенів (ФЖЕЛ). Периферична обструкція веде до обмеження швидкості повітряного потоку і прогресивного збільшення «повітряних пасток» під час видиху, в результаті чого виникає гіперінфляція. Гіперінфляція розвивається на ранніх стадіях ХОЗЛ і є провідним механізмом у розвитку експіраторної задишки. Динамічна (при фізичних навантаженнях) гіперінфляція приводить до посилення задишки і зниження толерантності до фізичного навантаження [17,18].

Легка або середньо-важка легенева гіпертензія може розвиватися вже на пізніх стадіях ХОБЛ внаслідок обумовленого гіпоксією спазму дрібних артерій легенів, який кінець кінцем приводить до структурних змін: гіперплазії інтими і пізніше до гіпертрофії/гіперплазії гладком'язового шару [19].

Якщо гіперсекреція є, то вона обумовлена метаплазією слизової оболонки зі збільшенням кількості келихоподібних кліток і розмірів підслизових залоз у відповідь на хронічну подразнюючу дію на дихальні шляхи сигаретного диму і інших шкідливих агентів. Гіперсекрецію слизу стимулюють різноманітні медіатори і протєїнази, багато які з них діють шляхом активації рецептора епідермального чинника зростання (EGFR) [20].

Патоморфологічні зрушення при ХОЗЛ.

Проксимальні дихальні шляхи (бронхи з внутрішнім діаметром >2 мм)

- Запальні клітини: підвищена кількість макрофагів, Tлімфоцитов Cd8+ (цитотоксичні), невелика кількість нейтрофілів або еозинофілів.

- Структурні зміни: підвищена кількість келихоподібних клітин, збільшені підслизові залози (обидві особливості призводять до гіперсекреції слизу), плоскоклітинна метаплазія епітелію [21].

Периферійні дихальні шляхи (бронхіоли з внутрішнім діаметром <2 мм)

- Запальні клітини: підвищена кількість макрофагів, T лімфоцитів (Cd8+ > Cd4+) і B лімфоцитів, лімфоїдні фолікули, підвищена кількість фібробластів, невелика кількість нейтрофілів або еозинофілів. Структурні зміни:потовщення стінки бронхіол, перебронхіальний фіброз, запальний ексудат в просвіті бронха, звуження бронхіол(обструктивний бронхіоліт); посилення запальної відповіді і збільшення ексудату корелюють із ступенем тяжкості захворювання. [22].

Паренхіма легень (респіраторні бронхіоли та альвеоли):

- Запальні клітини: підвищена кількість макрофагів і T лімфоцитів Cd8+.

- Структурні зміни: руйнування альвеолярної стінки, апоптоз епітеліальних і ендотеліальних клітин [23]. • центрілобулярна емфізема: дилатяція і руйнування респіраторних бронхіол, що найчастіше виявляється у курців. • Панацинарная емфізема: руйнування альвеолярних мішечків, а також респіраторних бронхіол; найчастіше виявляються при дефіциті б1антітріпсина.

Легеневі судини: -Запальні клітини: підвищена кількість макрофагів і T лімфоцитів. -Структурні зміни: потовщення інтим, дисфункція ендотеліальних клітин, гіпертрофія гладком'язових клітин,легенева гіпертензія [24].

 

Патогенез

Тривале подразнення дихальних шляхів патогенними частинками/газами:

- спричіняє пряму токсичну дію на епітелій і імунні клітини (епітеліальні клітини, альвеолярні макрофаги і дендритні клітини), що:

- стимулює виділення ними цитокінів (чинників хемотаксису запальних клітин, нейтрофілів, натуральних кілерів), що приводить до розвитку:

- хронічного запалення з гіперсекрецією слизу, бронхіальною обструкцією

лізису еластичного каркаса легенів і розвитку емфіземи.

Таким чином, імунні реакції грають одну з головних ролей в патогенезі ХОЗЛ.

Епітелій одним з перших реагує на постійні подразники надмірним виділенням слизу, зниженням мукоциліарного кліренсу. Паління/полютанти приводять до того, що епітелій знижує секрецію захисних речовин і підвищує секрецію медіаторів запалення (TNF-α, IL-1β, IL-8, ГМ-КСФ) що привертають альвеолярні макрофаги, дендритні клітини, нейтрофілоцити, моноцити. Альвеолярні макрофаги забезпечують розвиток врородженої (неспецифічного) імунної відповіді. Вони захоплюють, вбивають і переварюють усередині себе чужорідний мікроорганізм/антиген, виділяють цитокіні, що привертають інші запальні клітки. Під дією, зокрема, тютюнового диму макрофаги додатково виділяють:

- прозапальні цитокіні (TNF-α, IL-8, LTB-4), що привертають нейтрофіли, активні форми кисню та еластолітичні ферменти (Mmp-9).

Кількість макрофагів в дихальних шляхах хворих на ХОЗЛ збільшується до 25 разів (особливо в емфізематозній паренхімі), що корелює з тяжкістю і активністю запального процесу (Agusti A., 2010). Збільшення кількості макрофагів відбувається за рахунок міграції з крові моноцитів (у відповідь на моноцит-селектівні хемокіні), а також через їх проліферацію та тривале виживання в легенях (зменшується апоптоз макрофагів).

Дендритні клітини локалізовані поблизу поверхні епітелію. Для ідентифікації чужорідного матеріалу вони використовують рецептори (PRRS), що розпізнають, зокрема - Toll-like рецептори (TLR), що запускають прозапальний каскад. Вони фагоцитують і впізнають антигени (процесинг антигена всередині клітини), після чого презентірують їх в лімфатичних вузлах Т-лімфоцитам, сприяючи їх диференціюванню, унаслідок чого розвивається високоефективна адаптивна (антиген-специфічна) імунна відповідь, направлена на виведення чужорідного матеріалу. Встановлено, що при погіршенні тяжкості ХОЗЛ дендритні клітини накопичуються в дихальних шляхах хворих, стаючи активнішими (Freeman C.m., 2009; Tsoumakidou M., 2008).

Кількість Т-лімфоцитів у хворих ХОЗЛ збільшується у всьому протязі дихальних шляхів і паренхімі легень. Це підтверджується появою великої кількості бронхо-асоційованої лімфоїдної тканини, яка може бути гістологічним маркером тяжкості ХОЗЛ (Pabst R., 2010; Punturieri A., 2008). Тип Т-хелперного (Cd4) відповіді при ХОЗЛ не визначений: відмічається активована імунна відповідь по Тh1-тіпу (з виділенням прозапальних цитокинів), виражені також ознаки активації Тh2-лімфоцитів (з виділенням протизапальних цитокинів) (Curtis J. L., 2007). Важливу роль грає активація Th17-лімфоцитів, що забезпечують пролонгацію природженої імунної відповіді і його переважання над адаптивною відповіддю, що спричіняє хронізацію запалення (Lane N., 2010).Невідомо, чому при ХОЗЛ активація Cd4+-клетин (хелперів) менш виражена, ніж Cd8+-клітин (цитотоксичних/супресоров). Вважається, що тютюновий дим порушує процес дозрівання дендритних клітин, що призводить до активації переважно Cd8+ лімфоцитів і зумовлює хронізацію запалення (Di Stefano A., 2004), але не виключено, що це пов'язано з тривалою персистенцією вірусів в тканині легень (De Bree G. J., 2005). Цитотоксичні Т-лімфоцити (Cd8) можуть безпосередньо руйнувати клітини перфорини, гранзим-B, TNF-α). Кількість Cd8+ Т-лімфоцитів у хворих корелює з вираженістю емфіземи. Контакт цитотоксичного Т-лімфоцита з кліткою «мішенню» (дефектною, ураженою кліткою крові, епітелію, бронха і ін.) приводить до проникнення в її мембрану білків-перфорінів і цитолізинів, які викликають загибель клітки шляхом апоптозу, підтримуючи постійний запальний процес при ХОЗЛ (Freeman C. M., 2010).

Кількість нейтрофільних гранулоцитів в дихальних шляхах корелює з тяжкістю ХОЗЛ і темпами зниження функції легень (Barnes, P. J., 2004; GOLD, 2011). Лавиноподібне прибуття нейтрофілів при загостренні пов'язане з їх швидким транзитом з крові (за участю чинників хемотаксису Il-8, Ltb4, адгезії). Після фагоцитозу нейтрофіли гинуть, вивільняючи з гранул велику кількість біологічно активних речовин (нейтрофільну еластазу, катепсини, мієлопероксидазу, протеази MMP, Tgf-в1, CTGF), які стимулюють гіперсекрецію слизу, зменшують активність війок, і, крім мікробів, можуть руйнувати сполучну тканину легенів, викликаючи дисбаланс в системі протєїнази-антипротеїнази і оксидативний стрес.

Нейтрофільній еластазі протидіють інгібітори протеаз, зокрема - б1-антитрипсин (природжений дефіцит якого визначається в США менш, ніж у 1 % хворих ХОЗЛ (Curtis J. L., 2007), SLPI, TIMP. Їх співвідношення визначає інтенсивність формування емфіземи. Проте, не дивлячись на здатність нейтрофілів викликати еластоліз, цього не відбувається при ряді інших захворювань (муковісцидоз, бронхоектатична хвороба), що свідчить про недостатню вивченість даного питання.

Нейтрофільні мієлопероксидази мають велике значення в генерації окислювального стресу, який, ушкоджуючі білки, жири, вуглеводи, підсилює запальні і деструктивні процеси. Оксидативний стрес посилює дисбаланс протєїназ-антипротєїназ за рахунок інактівациї антипротєїназ і подальшої активації протєїназ, що веде до емфіземи (GOLD, 2011; Wood, A. M., 2006). Оксиданти активують ядерний фагоцитарний чинник NF-кВ, приводячи до додаткового синтезу запальних цитокинов (IL-8, TNF-α).

Оксидативний стрес індукує стероїдну стійкість у хворих ХОЗЛ. Виділення ізопростана F2α-III призводить до скорочення гладком'язових клітин, викликаючи обструкцію бронхів, і сприяє ексудації плазми в дихальні шляхи. Можливий прогрес ХОЗЛ через недостатность в організмі антиоксидантного захисту (глютатіону, сечової кислоти, білірубіну, вітаміну С, Е).

Роль еозинофілів при ХОЗЛ не визначена. При загостреннях ХОЗЛ у деяких хворих кількість еозинофілів в слизовій оболонці бронхів зростає більш ніж в 30 разів (Macnee, W., 2008; White A. J., 2003). Показано, що у ряду хворих, на відміну від астми, еозинофіли можуть бути неактивними, без викиду гранул, що запускають запалення і що індукують бронхоспазм. Наявність еозинофілів у пацієнтів з ХОЗЛ прогнозує хорошу відповідь на кортикостероїди.

IL-8 синтезується епітеліальними клітками, макрофагами, нейтрофілами. Він привертає нейтрофіли у вогнище запалення, і корелює з вмістом бактерій в мокроті (Barnes P. J., 2004; Wood, A. M., 2006). Рівень IL-8 в мокроті більше підвищений у пацієнтів з емфіземою при дефіциті а1-антітріпсина. Його кількість корелює з вираженістю м'язової слакбості у хворих з ХОЗЛ. По рівню IL-8 можна судити про активність запального процесу в цілому.

Таким чином, в патогенезі ХОЗЛ найбільшу роль грають:

- хронічний запальний процес

- дисбаланс протєїназ і антипротеїназ в легенях

- окислювальний стрес. [25].

Основні клінічні симптоми

Основними симптомами ХОБЛ є хронічні і такі, що прогресують задишка, кашель і продукція мокроти. Хронічний кашель і продукція мокроти можуть бути присутніми протягом багатьох років до розвитку обмеження швидкості повітряного потоку. Разом з тим істотне обмеження швидкості повітряного потоку може розвинутися без хронічного кашлю і продукції мокроти. Хоча ХОЗЛ виявляють на основі обмеження швидкості повітряного потоку, на практиці рішення про звернення по медичну допомогу (що дозволяє поставити діагноз) зазвичай визначається впливом симптомів на повсякденне життя пацієнта. Людина може звернутися до лікаря або з приводу хронічних симптомів, або унаслідок першого загострення. [26].

Задишка - найбільш важливий симптом ХОЗЛ, є основною причиною інвалідизації і скарг, зв'язаний них з хворобою. У типових випадках хворі ХОЗЛ описують задишку як відчуття зусиль, що збільшуються, для дихання, тяжкості, браку повітря, задухи [27]

Свістяче дихання та відчуття скутості грудної клітки,неспецифічні симптомі, можуть змінюватись день від дня, протягом дня. Їх наявність або відсутність ані не підтверджує діагноз ХОЗЛ, ані його заперечує.

Продукція мокроти. Зазвичай у хворих ХОЗЛ виділяєтся невелика кількість в'язкої мокроти після серії кашльових поштовхів. Поява гнійної мокроти може вказувати на розвиток загострення [28].

Кашель. Хронічний кашель нерідко служить першим симптомом ХОЗЛ [29] і часто недооцінюється пацієнтами, оскільки вважається очікуваним наслідком куріння і/або дії чинників навколишнього середовища. Спочатку кашель може бути інтермітуючим, але пізніше він присутній щодня, нерідко протягом всього дня. При ХОБЛ хронічний кашель може бути непродуктивним [30].

Діагностика

Для діагностики ХОЗЛ та визначення ступеня тяжкості враховуються значення ОФВ1 та ФЖЕЛ після прийому бронхолітика (через 10–15 хвилин після прийому 400 мкг сальбутамолу або іншого 2-агоніста в адекватній дозі, через 30–45 хвилин — після прийому 160 мкг холінолітика короткої дії або їх комбінації).

Основна функціональна характеристика ХОЗЛ — значення ОФВ1/ФЖЕЛ після прийому бронхолітика менше 0,70. ОФВ1 може бути зменшений (також може бути і в межах норми - > 80 % від належних), ступінь його зменшення відображає тяжкість спірометричних порушень у хворого на ХОЗЛ. Величина приросту ОФВ1 після прийому бронхолітика не має діагностичного та/або прогностичного значення при ХОЗЛ.

Для оцінки тяжкості та ушкоджуючого впливу ХОЗЛ на окремого хворого, що проявляється у ризику несприятливих подій у перебігу захворювання (розвитку загострень в майбутньому, госпіталізацій, смерті внаслідок ХОЗЛ) та для визначення подальшої тактики лікування проводиться комплексна оцінка із урахуванням:

• поточного рівня симптомів,

• тяжкості спірометричних порушень,

• ризику загострень,

• наявності супутньої патології. [31].

 

Поточний ступінь вираженості симптомів у пацієнта оцінюється по модифікованому опитувальнику Британської медичної дослідницької ради (mrc) і тесту CAT. Якщо mrc оцінює тільки вираженість задишки (від 0 до 4 ступеня), то тест CAT оцінює кашель, відходження мокроти і вплив симптомів на життєдіяльність, проте в клінічній практиці ці інструменти є взаємозамінними.

Наступний крок - спірометричне підтвердження діагнозу. Наявність бронхообструкциї підтверджується, якщо у пацієнта співвідношення Офв1/фжел 80% від належного.

GOLD 1 - легка (Офв1 >80% від належного);

GOLD 2 - помірна (50% < Офв1 < 80% від належного);

GOLD 3 - важка (30% < Офв1 < 50% від належного);

GOLD 4 - украй важка (Офв1 < 30% від належного);

Потім оцінюється частота загострень ХОЗЛ і супутні захворювання. Найчастіше у пацієнтів з ХОЗЛ зустрічаються серцево-судинні захворювання, дисфункція скелетних м'язів, метаболічний синдром, остеопороз, депресія і рак легенів. Супутні захворювання можуть мати місце у пацієнтів з будь-яким ступенем бронхообструкції, спричіняють незалежний від ХОЗЛ вплив на смертність і частоту госпіталізацій і вимагають спеціального лікування.

З урахуванням вираженості симптомів, частоти загострень і ступеня бронхообструкції проводиться комплексна оцінка ХОЗЛ з віднесенням пацієнта в одну з чотирьох клінічних груп: A, B, C, D. Якщо анамнестичні дані не відповідають ступеню бронхообструкції за даними спірометрії, група визначається за більш вираженою ознакою. Наприклад, якщо ступінь обструкції GOLD 2 (помірна), але в анамнезі 3 загострення в рік, пацієнта слід віднести в групу С або D. Навіть за відсутності частих загострень пацієнти, що належать до спірометричних класів GOLD 3 і GOLD 4, піддаються більшому ризику госпіталізації і смерті. Отже, таких пацієнтів потрібно віднести до груп високого ризику загострень (С або D). [32].