Большая часть территории Самцхе-Саатабаго была захвачена османами, но борьба с ними продолжалась. Атабаг Манучар II пытался воспользоваться противоречиями между Ираном и Турцией и с помощью Ирана изгнать османов. С этой целью в 1605 году Манучар вел переговоры с иранским шахом Аббасом I. Шах сам стремился завоевать всю Самцхе-Саатабаго, и видя, что союз с Манучаром ему наруку, он пообещал ему помочь.
После смерти Манучара борьбу с османами возглавила его жена, дочь Симона I – Елена. Во время Ирано-турецкой войны ей удалось с помощью картлийского войска взять Ахалцих (в этой борьбе участвовали и кызылбаши). Шах-Аббас признал атабагом Самцхе сына Манучара – Манучара III. На данном этапе шах удовлетворился вассальной зависимостью атабага и не проявлял своих истинных намерений. Главной задачей шаха было убедить атабага и все население княжества в своем лояльном к нему отношении. К сожалению, грузины не смогли сохранить за собой Ахалцих – османы вновь заняли его.
Картли и Кахети, сами занятые ожесточенной борьбой с кызылбашами, не могли оказать помощь Самцхе. Следует отметить, что некоторые грузинские политики (Теймураз I) собирались использовать османов для борьбы с кызылбашами. Османы умело пользовались этим, а Иран не собирался отказываться от Самцхе. В 20-ых годах XVII века иранцы заняли Ахалцих. Шах поставил здесь своего наместника, который тотчас приступил к окызылбашиванию населения. Ясно было, что истинные намерения Ирана и Турции по отношению к Грузии ничем не отличались друг от друга. Примечательно, что и Иран, и Турция стремились захватить именно Самцхе и Ахалцих. Остальные части Месхети: Тао, Кларджети, Шавшети, Кола, Артаани уже давно были завоеваны Турцией. Этим было обусловлено участие самцхийского атабага Манучара III в битве против кызылбашей при Марабде (1625). До этого Манучар собирался с помощью кызылбашей выступить против османов.
После Марабдинской битвы и уничтожения кызылбашей в Ксанском ущелье, Георгий Саакадзе перешел в Самцхе. В 1625 году в Аспиндзской битве он разбил иранцев и взял значителные крепости – Ацкурскую и Хертвисскую. После этого иранцы сами покинули Ахалцих. Георгий Саакадзе обратился за помощью к турецкому султану Мураду IV, который пообещал ему помощь, но на деле ничего не сделал. Османы в тот момент вели бои за взятие Багдада. Султана устраивало, чтобы иранцы прислали свое войско в Грузию, так как это облегчало османам борьбу. Поэтому султан советовал Георгию продолжить борьбу. Георгий вскоре покинул Самцхе и вернулся в Картли.
Манучар III был вынужден явиться к султану и изъявить ему свою покорность. Султан был бы рад иметь в его лице союзника в войне с Ираном. Поэтому он на сей раз пошел на «уступки» и утвердил Манучара атабагом, не потребовав от него отречения от христианства. На обратном пути к Самцхе Манучар был отравлен своим дядей. Османы воспользовались создавшейся ситуацией и в 1628 году Чилдырским (Ахалцихским) пашой назначили омусульманившегося дядю Манучара Сафара-пашу.
В 1639 году между Ираном и Турцией был заключен договор, согласно которому все княжество Самцхе-Саатабаго осталось за Турцией. Таким образом, Грузия потеряла третью часть своей территории. Судьба грузин Самцхе-Саатабаго зависела только от них самих, так как помощи ждать было неоткуда. Оставшись один на один с врагом, самцхийцы вынуждены были либо покинуть Самцхе, либо омусульманиться. Лишь определенная часть самцхийского населения сохранила свою православную веру. К этому периоду относится распространение католичества в Самцхе-Саатабаго. Османы католиков притесняли меньше, чем православных. Поэтому часть самцхийцев мусульманству предпочла католическую веру.
