Факты. Полученные в результате биологических исследований

С тех времен, когда было обнаружено эффективное влияние антипсихотических препаратов на течение шизофрении, многие исследования были построены на сравнении специфических объективных особенностей, наблюдающихся у больных шизофренией, с таковыми у больных, страдающих другими психическими заболеваниями, и у здоровых. При интерпретации отклонений, обнаруженных у больных шизофренией в биологических исследованиях, следует соблюдать осторожность в двух основных аспектах. Во-первых, следует рассмотреть вопрос о том, что представляет собой «биологическое отклонение». Это отклонение в большинстве случаев является результатом заболевания и редко, а может быть и вообще никогда не является причиной его. Во-вторых, трудно определить, связано ли данное отклонение с болезненным процессом или с проводимым больному лечением, особенно лечением антипсихотическими средствами.

Кроме того, имеются еще два фактора, касающиеся природы мозга, которые надо принимать во внимание. Во-первых, тот факт, что патология, обнаруженная в какой-либо одной области мозга, еще не означает, что выявлена зона первичной локализации патологического процесса. Например, снижение функции лобной доли при шизофрении может быть обусловлено повышением тормозящих влияний на другие области мозга. Во-вторых, один и тот же патологический процесс в мозге может явиться причиной возникновения целого ряда патологических проявлений у разных больных. Например, у больных хореей Гентингтона может обнаруживаться целый набор симптомов, которые, согласно DSM-III-R, не относятся ни к какому психическому расстройству. И напротив, одно и то же специфическое нарушение мозговой деятельности может быть вызвано множеством различных этиологических факторов. Например, дрожательный паралич (болезнь Паркинсона) может быть вызван идиопатическими факторами (неясного происхождения), инфекциями, травмой или токсическими воздействиями.

Нейротрансмиттеры (нейромедиаторы). Дофаминовая гипотеза, главная нейротрансмиттерная гипотеза шизофрении, постулирует, что при шизофрении имеет место гиперактивность дофаминергических систем. Основной факт, поддерживающий эту гипотезу, состоит в том, что все эффективно действующие антипсихотические препараты связываются с дофаминовыми рецепторами. Интенсивность положительного влияния антипсихотических препаратов на клинические проявления обнаруживает высокую корреляцию с их способностью связываться с 02-рецепторами, подвидом дофаминовых рецепторов, который не оказывает стимулирующего действия на аденилатциклазу. Тот факт, что введение амфетамина или леводопы вызывает обострение симптоматики у некоторых, хотя и не у всех больных шизофренией, также служит подтверждением этой гипотезы. Однако эта гипотеза осложняется тремя основными моментами. Во-первых, антагонисты дофамина эффективно влияют на все психозы. Гиперактивность дофаминергических систем, таким образом, не является специфической только для шизофрении. Во-вторых, хотя антипсихотические препараты очень быстро достигают мозга, связывая дофаминовые рецепторы, для достижения максимального клинического эффекта требуется период времени длительностью 6 нед. Втретьих, хотя в некоторых исследованиях обнаружены факты, подтверждающие эту гипотезу на нейрохимическом уровне (например, увеличение числа метаболитов дофамина), в большинстве работ такие факты отсутствуют.

Из пяти дофаминергичееких трактов, имеющихся в ЦНС, наиболее значимую роль при шизофрении играют мезокортикальный и мезолимбический тракты. Клеточные тела обоих этих трактов содержатся в черном веществе (substancia nigra) и в вентральной зоне покрышки (ventral tegmental area). В исследованиях на животных обнаружено, что длительное введение нейролептиков вызывает снижение скорости разрядов некоторых нейронов этих трактов. Кроме того, нейролептики с небольшими экстрапирамидными побочными эффектами не вызывают снижения скорости разрядов в дофаминергических нейронах нигростриального тракта.

У больных шизофренией исследованы практически все известные нейротрансмиттеры. Имеются данные о том, что при шизофрении повышена активность норадреналиновой системы. Эта идея подтверждается посмертными исследованиями, повышением МОФЭГ (З-метокси-4-оксифенилэтиленгликоль) (MHPG) в спинномозговой жидкости у некоторых больных шизофренией и тем фактом, что амфетамин, который может вызывать клиническую картину, подобную параноидной шизофрении, воздействует как на дофаминергические, так и на норадренергические нейроны. ГАБА (GABA), являющаяся тормозным нейротрансмиттером, также может играть определенную роль при шизофрении. Предполагается, что понижение активности ГАБА может лежать в основе

-239-

гиперактивности дофаминергических нейронов. Эта гипотеза подтверждается некоторыми нейрохимическими наблюдениями, причем отмечено, что у небольшого числа больных шизофренией имеет место улучшение состояния при лечении бензодиазепинами.

Морфологическое исследование патологии мозговой ткани. Имеется два основных типа морфологических исследований мозговой ткани при шизофрении: исследование нейротрансмиттеров и нейродегенерации.

В исследованиях, посвященных нейротрансмиттерам, посмертно проводится измерение концентрации нейромедиаторов и свойств рецепторов в определенных мозговых областях. В исследованиях, посвященных изучению нейродегенерации, производится выявление областей мозга, в которых имеет место потеря клеток или же наблюдаются патологические изменения мозговой ткани.

Во многих посмертных исследованиях, посвященных нейротрансмиттерам, отмечается повышение количества D2-рецепторов в базальных ганглиях и лимбической системе, особенно в амигдале, и гиппокампе. В большинстве работ получены данные, свидетельствующие об отсутствии повышения концентрации дофамина или его метаболитов, хотя в одном исследовании обнаружено повышение концентрации дофамина, а также увеличение числа рецепторов в левой амигдале. В большинстве исследований, кроме того, оказалось невозможным отдифференцировать изменения в дофаминовых рецепторах от изменений, связанных с лечением антипсихотическими препаратами. Две работы содержат данные о повышении концентрации как норадреналина, так и его метаболитов в nucleales accumbens у больных хронической параноидной шизофренией. Имеются также работы, посвященные посмертным нейрохимическим исследованиям ГА-БА, серотонина и некоторых нейропептидов, однако на основании этих данных на современном уровне развития науки нельзя прийти к каким-либо окончательным выводам.

Исследования, посвященные нейродегенеративной патологии при шизофрении, исторически приводят данные о наличии разнообразных патологических особенностей. Однако эти исследования обнаружили только диффузные неспецифические отклонения и способствовали развитию ложного подразделения на органические нарушения (те, при которых обнаруживаются патологические изменения) и функциональные расстройства (при которых патологические изменения не обнаружены). В более современных работах не удалось обнаружить ни одного устойчивого нарушения мозговой ткани, однако наблюдается устойчивый паттерн дегенерации передних отделов лимбической системы (особенно амигдалы и гиппокампа) и базальных ганглиев (особенно черной субстанции и медиального паллидума). Специфические отклонения обнаруженные в этих исследованиях, включают усиление глиоза в перивентрикулярном диэнцефалоне, понижение количества корковых нейронов в префронтальной и поясной областях, а также уменьшение размеров амигдалы, гиппокампальной структуры и парагиппокампальной доли.

Сканирование мозга. В большинстве исследований мозга больных шизофренией, проведенных методом компьютерной томографии (КТ), отмечается увеличение латерального и третьего желудочков (от 10 до 50% больных) и атрофия коры (от 10 до 30%). Точные контролируемые эксперименты обнаружили также атрофию червя мозжечка, снижение плотности радиоизотопов в мозговой паренхиме и инверсию нормальной асимметрии мозга. Эти изменения, не являющиеся артефактными, вызванными лечением, не прогрессируют, но и не исчезают. Изменение желудочков обнаруживается в то же время, когда ставится диагноз. Эти результаты являются объективным подтверждением гибели нейронов. Высказано предположение, что шизофрения может быть подразделена на подтипы на основе наличия или отсутствия патологии, обнаруживаемой с помощью КТ. Однако следует предупредить, что различия между этими двумя группами скорее являются количественными, чем качественными, что означает, что у тех больных, у которых обнаруживаются изменения при КТ, патология выражена сильнее, чем у тех, у которых показатели по методу КТ не изменены. В других работах имеются данные о корреляциях между изменениями, обнаруженными с помощью метода КТ, и наличием негативной симптоматики или симптомов дефицита функций мозга, нервных и психических нарушений, большого количества неврологических отклонений, увеличения числа экстрапирамидных симптомов в результате лечения антипсихотическими средствами, более слабой приспособляемости в преморбиде, повышения дельта-активности в ЭЭГ и (возможно) большего числа суицидальных попыток. Высказывается надежда, что по мере улучшения технологии ядерно-магнитного резонанса эти исследования будут расширены, что может обеспечить выявление более специфических мозговых областей.

Исследование метаболизма мозговой ткани у больных шизофренией производится с помощью методов измерения регионального мозгового кровотока и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). Оба эти метода сопряжены с множеством методических проблем, и ни один из них пока не дал надежных результатов. При сканировании методом ПЭТ обнаружено понижение метаболизма фронтальной доли, снижение метаболизма париетальной доли, отклонения в латеральных различиях, а также относительно высокий метаболизм в задних отделах мозга. В исследованиях, проведенных методом ***, отмечается снижение уровня кровотока во фронтальных областях в покое, увеличение кровотока в париетальных областях и понижение кровотока мозга в целом. В самых последних работах проведено исследование психологической активации и продемонстрирована неспособность больного шизофренией «включить» лобные доли при выполнении психологического задания. Суммируя эти данные с данными, полученными при сканировании с помощью метода КТ, можно прийти к выводу о наличии более выраженной дисфункции фронтальной доли, чем какой-либо другой области мозга. Следует, однако, помнить, что дисфункция фронтальной доли может явиться результатом патологии, имеющейся в другой области мозга.

Электрофизиология. Исследование ЭЭГ показывает, что у больных шизофренией чаще встречаются патологические электроэнцефалограммы, повышена возбудимость (например, чаще регистрируется спайковая активность) при применении методов активации (например, при депривации сна), уменьшена альфа-активность и увеличена тета- и дельта-активность, возможно, более выражена эпилептиформная активность, а также, по-видимому, имеет место преобладание левосторонней патологии. Исследования вызванных потенциалов в целом указывают на повышение амплитуды ранних компонентов и понижение амплитуды поздних компонентов. Эту разницу можно объяснить тем, что хотя больные шизофренией более чувствительны к сенсорной стимуляции, они «платят» за это снижением переработки информации на более высоких корковых уровнях.

Другие электрофизиологические методы включают исследование результатов от вживления глубинных электродов и количественный анализ ЭЭГ. В одном сообщении, сделанном по данным, полученным от вживленных в лимбическую систему электродов, указывается, что у больных шизофренией обнаруживается спайковая активность, которая коррелирует с психотическим поведением, однако контрольные

--241-

исследования на здоровых людях отсутствуют. Количественные исследования ЭЭГ у больных шизофренией показали, Что у них имеет место повышение медленной активности фронтальных долей и, возможно, повышение быстрой активности париетальных долей. Эти результаты количественного анализа ЭЭГ нуждаются в подтверждении.

Психонейроиммунологияи психонейроэндокринология. В настоящее время все большее распространение получает точка зрения о том, что в этиологии некоторых нервных болезней (например, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и дрожательного паралича) определенную роль играют инфекции (например, медленный вирус). На основании этих данных можно предположить, что в некоторых случаях шизофрении в этиологический фактор входит также возросшее число физических аномалий при рождении, осложнений при беременности и родах, совпадение' времени (сезонности) рождения с распространенностью вирусных инфекций в это время, накопление случаев заболевания среди взрослых, повторные госпитализации, неврологические нарушения, совпадающие с перенесенными в прошлом инфекциями, и целый ряд иммунологических нарушений. Другие данные, которые подтверждали бы эту гипотезу, например наличие передачи инфекций на модели животных или идентификация какой-либо определенной инфекции, отсутствуют.

Иммунологические отклонения, наблюдающиеся при шизофрении, следующие: наличие атипичных лимфоцитов, понижение числа клеток-киллеров и вариа-бельный уровень иммуноглобулинов. Эти данные можно интерпретировать по-разному: инфекция сама по себе вызывает как психические расстройства, так и нарушение иммунитета; инфекция может вызывать аутоиммунную реакцию в определенных мозговых областях; первичные иммунные нарушения могут вызывать аутоиммунные реакции мозга.

При шизофрении наблюдаются и психоэндокринные нарушения. Хотя в большинстве работ имеются данные о том, что уровень пролактина при шизофрении не нарушен, в отдельных исследованиях обнаружены корреляции позитивной симптоматики с понижением уровней пролактина. Более устойчивые результаты касаются понижения уровней лютеинизирующего гормона/фолликулостимули-рующего гормона, которое возможно, коррелирует с возрастом начала и длительностью заболевания. Кроме того, в двух работах имеются данные о торможении выделения пролактина и гормона роста в ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг гормона или тиреотропин-рилизинг гормона, которое иногда коррелирует с наличием негативной симптоматики.

Теорией, которая может объяснить как иммунные, так и эндокринные нарушения при шизофрении, является предположение о патологическом изменении гипоталамуса (структурном или нейрохимическом). Гиперфункцией дофаминергических систем, например, можно объяснить многие результаты, свидетельствующие о нарушении нейроэндокринных функций.

Интеграция биологических теорий. Психиатры пытаются использовать данные биологических исследований при шизофрении для определения локализации поражения, так же как это делали невропатологи, применяя данные неврологического исследования для определения очага повреждения до появления метода КТ. Основной интерес вызывают две области — фронтальная доля и лимбическая система. Поражение фронтальной доли подтверждается методами сканирования мозга, электрофизиологическими данными и результатами нейропсихологических исследований. Поражение лимбической системы подтверждается морфологическими исследованиями, данными, полученными от вживленных в мозг электродов.

Другие области мозга также вовлечены в патологический процесс. О поражении базальных ганглиев можно судить на основании двигательных расстройств, которые обычно наблюдаются у психотических больных. Нарушения переработки сенсорной информации, иммунные и эндокринные расстройства и увеличение желудочков

-243-

мозга указывают на поражение гипоталамуса и таламуса. Дегенеративные изменения червя мозжечка, определяемые с помощью КТ, свидетельствуют о первичном поражении этой структуры. Разнообразие предполагаемых локализаций повреждения соответствует гетерогенной модели этиологии шизофрении.

Электрофизиологические теории фокусируются на нарушении процесса переработки стимульной информации и латерализации. На основании дефицита внимания и нарушения «фильтрации» или отбора стимулов сенсорной системой, выявляющихся в некоторых электрофизиологических исследованиях, созданы теории «чрезмерного уровня бодрствования». Теории о нарушении функции левого полушария подтверждаются возрастанием числа психозов при височной эпилепсии с очагом в левом полушарии, наличием нарушений речи у больных шизофренией и тем фактом, что среди больных шизофренией больше левшей. Имеются также теории, постулирующие нарушение межполушарного взаимодействия при щизофрении; и при исследованиях, проведенных с помощью КТ, и при посмертном изучении мозга у больных шизофренией выявляется увеличение толщины мозолистого тела.

Природа предполагаемых нарушений неизвестна. Согласно нейрохимической гипотезе, имеет место относительно специфическая молекулярная патология, в частности нарушение структуры некоторых протеинов (например, ферментов). Имеются факты, свидетельствующие о морфологических повреждениях ткани мозга, вызванных инфекционными, дегенеративными и травматическими процессами. То, что травма является этиологическим фактором, подтверждается наличием большого числа пренатальных (например, кровотечение), перинатальных (например, длительная перегрузка) и неонатальных (например, судороги) осложнений среди лиц, которые впоследствии заболели шизофренией. Неизвестно, является ли травма причинным фактором или же она вызывает какую-либо патологию у беременной женщины, которая затем рождает ребенка, больного шизофренией. Отмечено, что у монозиготных близнецов, дискордантных в отношении шизофрении, обнаруживается тенденция к дискордантности и в отношении право-или леворукости, что указывает на наличие поражения мозга у близнеца, больного шизофренией.

 

ГЕНЕТИКА

В ходе исследований, посвященных генетике шизофрении, обнаружены данные, соответствующие гипотезе о наличии генетического базиса шизофрении, свидетельствующие о том, что гены пораженного субъекта создают предрасположенность к шизофрении. Имеется, однако,-розможность, что воздействия окружающей среды (как психологические, так и биологические) могут влиять на пенетрантность этих генов, а также вызывать стрессы, способствующие формированию синдрома шизофрении. Подходы, наметившиеся в генетике за последнее время, направлены на выявление крупных генеалогических скоплений пораженных субъектов иисследование этих семей в отношении полиморфизмов с ограниченной длиной фрагмента. В результате этого подхода предполагается идентифицировать специфический генетический маркер для шизофрении.

Нижеприведенные данные, касающиеся риска заболеть шизофренией среди различных групп населения, подтверждают генетическую гипотезу шизофрении. Среди населения в целом этот риск составляет 1%, у неблизнецового сиблинга больного шизофренией—8%, у ребенка, у которого один из родителей болен шизофренией,—12%, у дизиготного близнеца больного шизофренией—40%, у ребенка, у которого оба родителя больны шизофренией,—40%, у монозиготного 'близнеца, больного шизофренией,—47%.

Чем теснее связь любого субъекта с пораженным пробандом, тем больше у него вероятность заболеть шизофренией. У монозиготных близнецов (обладающих одинаковой генетической информацией) отмечается наиболее высокий уровень конкордантности. (Фактически генетические заболевания со 100% уровнем конкордантности у монозиготных близнецов отсутствуют.) Исследования, проведенные на усыновленных (удочеренных) монозиготных близнецах, показали, что у близнецов, воспитанных приемными. родителями, шизофрения развивается так же часто, как и у близнецовых сиблингов, воспитанных биологическими родителями. Эти результаты указывают на то, что генетическое влияние перевешивает влияние окружающей среды. Дальнейшей поддержкой генетической основы является тот факт, что чем тяжелее шизофрения, тем более вероятность того, что близнецы окажутся конкордантными в отношении этого заболевания. В одном исследовании, подтверждающем модель стресс-диатеза, имеются данные о том, что усыновленные приемными родителями близнецы, у которых позднее развилась шизофрения, были усыновлены семьями, страдающими расстройством личности психологического характера.

 

ПСИХОСОЦИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ

Создается впечатление, что больные шизофренией имеют значимую биологически обусловленную предрасположенность к шизофрении, которую, однако, пока не удается идентифицировать. Тем не менее психосоциальные факторы также считаются значимыми, и в огромном числе работ рассматривается их влияние на развитие, выраженность и течение этого расстройства.