ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕТНСТВО
ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ
КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИМЕНЕНИЕ
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Киров -2007
УДК 615.375.03: 616 - 002.77
ББК 52.81
С -37
Печатается по решению редакционно-издательского советаКировской государственной медицинской академии, протокол № 9 от 18 октября 2007 г.
Применение глюкокортикостероидов в клинической практике
Учебное пособие для медицинских вузов /Сост. О.В. Симонова, Б.Ф. Немцов. - Киров: Кировская государственная медицинская академия, 2007. - 96 с.
Учебное пособие посвящено вопросам клинической фармакологии глюкокортикостероидов. Приведены современные представления о механизме их действия, фармакодинамике и фармакокинетике. Подробно освещены побочные эффекты, принципы клинического применения, методы контроля за побочными реакциями.
Пособие предназначено для системы послевузовского профессионального образования врачей
Рецензент: Зав.кафедрой факультетской терапии
д.м.н., профессор О.В.Соловьев
ã Симонова О.В., Немцов Б.Ф. - Киров, 2007
Оглавление
| Список условных сокращений……………………………………. | |
| Предисловие………………………………………………………… | |
| Методические указания…………………………………………… | |
| Глава 1. Общая характеристика глюкокортикостероидов……… | |
| Глава 2. Характеристика отдельных глюкокортикостероидов…. | |
| Глава 3. Фармакодинамика глюкокортикостероидов …………….. | |
| Глава 4. Фармакокинетика глюкокортикостероидов ……………… | |
| Глава 5. Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов. | |
| Глава 6. Побочные действия глюкокортикостероидов …………… | |
| Глава 7. Показания и противопоказания к применению глюкокортикостероидов ……………………………………………. | |
| Глава 8. Виды и способы применения глюкокортикостероидов… | |
| Глава 9. Системная терапия глюкокортикостероидами………….. | |
| 9.1 «Альтернирующая» терапия.......................................................... | |
| 9.2 Пульс-терапия.............................................................................. | |
| Глава 10. Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов | |
| Глава 11. Применение глюкокортикостероидов при некоторых ревматических заболеваниях……………………………………….. | |
| Глава 12. Применение глюкокортикостероидов при заболеваниях органов дыхания…………………………………... | |
| Глава 13. Применение глюкокортикостероидов в гастроэнтерологии...........................……………………………….. | |
| Глава 14. Применение глюкокортикостероидов в нефрологии.......... | |
| Глава 15. Особенности назначения глюкокортикостероидов у беременных................……………………………………………… | |
| Приложение | |
| Контрольные вопросы……………………………………………… | |
| Контрольные тесты………………………………………………… | |
| Ситуационные задачи……………………………………………… | |
| Заключение…………………………………………………………. | |
| Список литературы………………………………………………… |
Список условных сокращений
| АКТГ- | Адренокортикотропный гормон |
| БА- | Бронхиальная астма |
| БШ- | Болезнь шегрена |
| ГГНС- | Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система |
| ГК- | Глюкокортикостероиды |
| ДМ / ПМ- | Дерматомиозит / полимиозит |
| ИЛ- | Интерлейкины |
| ИФ- | Интерферон |
| ЛС- | Лекарственные средства |
| МП- | Метилпреднизолон |
| НПВП- | Нестероидные противовоспалительные препараты |
| НР- | Нежелательные реакции |
| ПФ- | Плазмаферез |
| РА- | Ревматоидный артрит |
| РЗ- | Ревматические заболевания |
| СЗСТ- | Смешанное заболевание соединительной ткани |
| СИТ- | Синхронная программная интенсивная терапия |
| ССД- | Системная склеродермия |
| СКВ- | Системная красная волчанка |
| СШ- | Синдром шегрена |
| ФНО- | Фактор некроза опухоли |
| ХОБЛ | Хроническая обструктивная болезнь легких |
| ЦОГ- | Циклооксигеназа |
| ЦФ- | Циклофосфан |
ПРЕДИСЛОВИЕ
История применения глюкокортикостероидов (ГК) в клинической медицине неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клинических наблюдений врача - ревматолога Ф. Хенча (клиника Мейо, США), который отметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА), во время беременности отмечается уменьшение выраженности суставного синдрома. В 1948 г. 29-летней женщине, страдающей РА, было сделано несколько инъекций гидрокортизона, что привело к разительному клиническому эффекту. А в 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии. В России в середине 50-х годов ГК (преднизолон) впервые с успехом были использованы для лечения системной красной волчанки (СКВ) Е.М. Тареевым. В настоящее время ревматические заболевания (наряду с бронхиальной астмой) относятся к числу основных показаний для назначения ГК. В ревматологии их системное применение является основным подходом к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих и потенциально смертельных заболеваний, таких как СКВ, системные некротизирующие васкулиты, полимиозит, дерматомиозит. Сфера применения ГК при заболеваниях человека не ограничивается ревматическими заболеваниями и включает трансплантологию, аллергические и гематологические заболевания, болезни почек, печени, кишечника, болезни глаз, кожи и др. Однако, в процессе клинического применения лечение ГК, несмотря на его высокую эффективность, ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных действий, что существенно ограничивает их применение в клинической практике. В последние годы были проведены дополнительные клинические исследования, позволившие разработать схемы лечения ГК и более строгие показания к их применению в ревматологии. Учитывая важность решения вопросов применения ГК в различных отделах медицины и, прежде всего в ревматологии, оправдан интерес к углубленному изучению клинической фармакологии ГК на этапе последипломного обучения.
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
В соответствии с требованиями специальности врач-терапевт должен знать основы фармакотерапии в клинике внутренних болезней, фармакодинамику и фармакокинетику основных групп лекарственных средств, осложнения, вызванные применением лекарств, методы их коррекции. Врач-терапевт должен уметь назначить необходимые лекарственные средства при различных заболеваниях внутренних органов в том числе при ревматических заболеваниях, при которых наиболее широко применяются ГК (Государственный стандарт послевузовской профессиональной подготовки специалистов с высшим образованием по специальности 040122 «Терапия» от 31 января 2001 г.). Применение ГК в клинической практике подробно изучается на 5 курсе лечебного и педиатрического факультета на цикле клиническая фармакология. Продолжительность изучения непосредственных вопросов механизма действия препаратов, фармакокинетики, показаний, противопоказаний, побочных действий, схем лечения ГК составляет 5 часов семинарских занятий. Вопросы применения ГК рассматриваются также на 4,5,6 курсах лечебного и педиатрического факультетов на циклах внутренних болезней (в разделах ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии), эндокринологии, гематологии и др. Тема применение ГК в ревматологии изучается на элективе 6 курса лечебного факультета (2 часа – лекция, 4 часа - практическое занятие). Аудиторная самостоятельная работа студентов представляет собой решение карт-задач, решение тестовых заданий множественного расширенного выбора и тестов соответствия, осмотр больных, определение показаний и противопоказаний к применению ГК, схемы лечения, составление плана мероприятий для контроля за побочными действиями ГК. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов заключается в изучении теоретического материала, решении карт-задач. Вопросы данной темы включены в переводной курсовой экзамен и государственную аттестацию.
Клиническая фармакология различных лекарственных препаратов в учебно-тематическом плане клинической интернатуры и ординатуры по специальности «терапия» предусмотрена как электив. В рамках электива на рассмотрение всех вопросов клинической фармакологии (в том числе клинической фармакологии ГК) в учебно-тематическом плане по клинической ординатуре предусмотрено 108 часов (из них 20 часов лекций и 88 часов практических занятий). В учебно-тематическом плане по клинической интернатуре – 70 часов (лекции – 30 часов, семинары – 40 часов). Целью занятий является углубление теоретических знаний и повышение практической подготовки выпускников медицинских ВУЗов по лечению заболеваний внутренних органов, в том числе формирование теоретических знаний и практических навыков по применению ГК в клинической практике.
ГЛАВА 1
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ
Глюкокортикостероиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин “ глюкокортикоид “ подчеркивает способность этих надпочечниковых гормонов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников синтезируются два ГК: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон – биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГК. Контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Основным органом в регуляции синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1).
 |
Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералкортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи. Важными факторами стимулирующими освобождение АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела. Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит неравномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма ГК является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.
Таблица 1
Общая характеристика ГК
| Препарат | Сравнительная противовоспа-лительная активность | Задержка натрия | Эквива-лентная доза (мг) | Биологи-ческий период полужизни (час) | ||
| С короткой активностью | ||||||
| Гидрокортизон | 2+ | 8-12 | ||||
| Кортизон | 0,8 | 2+ | 8-12 | |||
| Преднизон | 1+ | 12-36 | ||||
| Преднизолон | 1+ | 12-36 | ||||
| Метилпредни-золон | 12-36 | |||||
| Триамцинолон | 12-36 | |||||
| С длительной активностью | ||||||
| Бетаметазон | 20-30 | 0,6 | 36-54 | |||
| Дексаметазон | 20-30 | 0,75 | 36-54 | |||
В зависимости от биологического периода полувыведения ГК можно подразделить на 3 группы: короткого действия (8-12 часов), средней продолжительности действия (18-36 часов), длительного действия (36-54 часа) (табл. 1). Однако продолжительность данного эффекта не коррелирует с длительностью противовоспалительного эффекта ГК. Поэтому прием ГК при лечении ревматических заболеваний, протекающих с ярко выраженными признаками воспаления составляет не менее 3 раз в день.
Они также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по способности угнетать ось «гипоталамус – гипофиз – надпочечник» (табл.2).
Таблица 2
