И ЕЕ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИ
ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ
Биофармация является теоретической основой технологии лекарств. Сам термин «биофармация» появился впервые в научной фармации США в начале 60-х гг. XX ст. и вскоре получил международное признание.
· Биофармация — это наука, изучающая зависимость терапевтического действия лекарственных препаратов на организм от различных факторов (фармацевтических, биологических и др.).
Биофармация — это научная дисциплина фармации, занимающаяся изучением влияния физических и физико-химических свойств лекарственного вещества и лекарственного препарата на количественную характеристику терапевтического эффекта в организме человека или животного после приема лекарственного вещества в различных лекарственных формах.
Появилась она после установления фактов терапевтической неэквивалентности лекарственных препаратов, то есть лекарственные препараты одного состава, но приготовленные разными фармацевтическими предприятиями, отличались различной терапевтической эффективностью. Это было обусловлено рядом причин: измельченностью лекарственных веществ, подбором вспомогательных веществ и различием технологических процессов, так называемых фармацевтических факторов. В специальной литературе термин «фармацевтические факторы» получил распространение, прежде всего, в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения.
В связи с тем, что терапевтическая эффективность лекарственных препаратов определяется процессами их абсорбции (всасывания), распределения и элиминации (выведения) из макроорганизма, биофармация уделяет особое внимание изучению этих процессов, равно как и влиянию на них физико-химических свойств лекарственных веществ. Поэтому все изучаемые лекарственные формы в настоящее время рассматриваются в биофармацевтических аспектах.
Основной задачей биофармации в современной технологии лекарств является максимальное повышение терапевтической эффективности лекарственных веществ и снижение до минимума возможного побочного их действия на организм. При решении этих задач важную роль играют исследования по оценке биологической доступности лекарственных препаратов. Это означает, что в фармацевтический комплекс знаний, где ранее единственными критериями служили их физико-химические константы, вводятся новые положения, имеющие чисто биологическое, медицинское обоснование.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И ИХ СОДЕРЖАНИЕ
Все фармацевтические факторы, которые оказывают влияние на биологическое действие лекарственных препаратов, можно разделить на 5 групп:
1. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.). Полиморфизм.
2.Химическая природа лекарственного вещества (соли, кислоты, основания, эфиры, комплексные соединения и т. д.).
3. Вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество).
4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм.
5. Технологические операции, имеющие место при получении лекарственного препарата.
Фармацевтические факторы играют важную роль при разработке составов и технологии новых лекарственных препаратов и совершенствовании уже существующих.
В практической работе провизора-технолога наибольшее значение имеют факторы: физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Исходя из этих факторов, необходим правильный выбор технологии лекарственных препаратов, механизация стадий технологического процесса. Лекарственные вещества так же, как и лекарственную форму, провизор-технолог в аптеке не выбирает, так как существует определенная пропись рецепта, в которой врач указывает, какое лекарственное вещество следует использовать и какую лекарственную форму приготовить.
Изучение фармацевтических факторов поможет провизору-технологу осуществлять выбор оптимальной технологии приготовления лекарственных препаратов, которая бы гарантировала максимальное высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы при требуемом способе применения.
Физическое состояние лекарственного вещества. От размера частиц в большой степени зависит скорость и полнота всасывания лекарственного вещества при любых способах назначения, исключая внутрисосудистый, а также его концентрация в биологических жидкостях, главным образом в крови. Таким образом, оказывается, что такая обычная технологическая операция, как измельчение, имеет непосредственное отношение к терапевтическому эффекту лекарственных препаратов. Это впервые было доказано для сульфаниламидных веществ, затем стероидов, производных кислоты салициловой, антибиотиков, обезболивающих, мочегонных, антидиабетических, кардиологических и других лекарственных средств. Так, например, при назначении одинаковых доз сульфадимезина микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения определено, что в плазме крови людей при применении микро-низированного сульфадимезина его содержание на 40 % выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20 % больше. При уменьшении размера частиц гризеофульвина с 10 до 2,6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в 2 раза снизить обычную терапевтическую дозу. Аналогичные результаты получены при использовании микронизированной ацетилсалициловой кислоты — противовоспалительное действие повышалось приблизительно в 2 раза.
Однако выбор размера частиц лекарственного вещества в каждом конкретном случае должен быть научно обоснован. Нельзя считать правильным стремление к получению в каждом случае микронизи-рованного порошка, так как нередко резкое уменьшение размеров частиц лекарственного вещества вызывает или быструю инактивацию, или быстрое выведение из организма, или усиливает его нежелательное действие на организм.
В аптечной практике необходимый размер частиц достигается при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, порядок измельчения и смешивания лекарственных веществ. Все эти правила изложены в главе «Порошки».
Полиморфизм (от гр. poll — много, morphe — форма) — способность одного и того же вещества образовывать разные по форме кристаллы. Полиморфные модификации образуют многие химические, в том числе и лекарственные вещества. При этом одно и то же в химическом отношении вещество обладает различными физическими свойствами. Это относится прежде всего к органическим веществам, которые могут существовать в двух или более кристаллических модификациях.
Образование различных полиморфных модификаций лекарственных веществ возможно при их получении (выделении), очистке и сушке, а также при приготовлении и хранении лекарственных форм.
Полиморфные превращения особенно распространены среди са-лицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных препаратов. Например, кислота ацетилсалициловая встречается в шести кристаллических формах, кортизона ацетат — в пяти. Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ имеют важное значение для фармацевтической и медицинской практики. Дело в том, что полиморфные модификации одного и того же лекарственного вещества обладают различной растворимостью, температурой плавления, стойкостью к окислению, а следовательно, неодинаковыми поверхностными свойствами, от которых зависит скорость абсорбции лекарственных веществ и их стабильность в лекарственных формах.
Так, кислота ацетилсалициловая (полиморфная модификация II) обладает на 50 % лучшей растворимостью по сравнению с формой I и в 1,5 раза большей активностью и биологической доступностью. Скорости растворения безводного кофеина и теофиллина превосходят скорость растворения их сольватированных форм.
Ярким примером, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма, может служить инсулин. Осажденный инсулин представляет собой после реакции с цинка хлоридом нерастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости быстрого непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин, кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.
Химическая природа лекарственного вещества. Одно и то же лекарственное вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях (соль, кислота, основание, комплексное соединение и т. д.). В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества.
Например, при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новые, не характерные для аскорбиновой кислоты свойства — способность изменять электролитный баланс организма в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсуляр-ного аппарата у больных сахарным диабетом. Или другой пример: алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли — сульфат, хлорид, бромид. При сохранении фармакологического действия хинина его соли как обладающие различной растворимостью будут иметь разную кинетику всасывания. Концентрация водородных ионов влияет на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, а также на мембранный потенциал и поверхностную активность. Так, при переходе через липоидный барьер (стенка желудка, кишечника) большую роль играет степень ионизации. Лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизи-рованной форме, что сказывается на их терапевтическом действии.
Вспомогательные вещества. Создание лекарственной формы практически во всех случаях требует применения того или иного вспомогательного вещества. Успехи органической химии и лекарствоведения привели к созданию препаратов гормонального или аналогичного типа действия. Разовые дозы таких препаратов составляют миллиграммы или даже доли миллиграммов, что приводит к необходимости обязательного использования «вспомогательных веществ» в лекарственной форме и усиливают их роль в фармакокинетике лекарственного вещества.
Вспомогательные вещества не являются индифферентными и во всех случаях применения они, так или иначе, воздействуют на высвобождение лекарственного вещества. Чаще всего для этих целей используют молочный сахар. Однако, при его присутствии, например, возрастает всасывание тестостерона, снижается активность изо-ниазида. Кислота аминокапроновая в сочетании с двукратным количеством сахара имеет такую же активность, как и чистая аминокапроновая, но 3—5-кратное количество сахара значительно снижает ее активность. Поэтому в каждом конкретном случае выбор вспомогательного вещества должен быть индивидуальным по отношению к лекарственному веществу.
Среди работ, посвященных изучению влияния вспомогательных веществ на активность лекарственных препаратов, особенно много внимания уделяется мазевым и суппозиторным основам, их типу (гидрофильная, гидрофобная, эмульсионная), вязкости, физико-химическим свойствам, концентрации применяемых эмульгаторов, ПАВ и других активаторов всасывания. Так, например, мази с антибиотиками (в частности, с пенициллином), приготовленные на вазелине, ввиду плохой резорбции, малоэффективные. В данном случае необходима основа, включающая б частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для приготовления многих мазей с антибиотиками.
Установлено, например, что кислота борная не оказывает бакте-риостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при использовании мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды. При изучении диффузии новокаина из мазей в опытах установлено, что она выше из эмульсионных основ типа М/В, чем из эмульсионных основ типа В/М. Таким образом, введение веществ в различные типы эмульсионных основ дает возможность получить мази, обладающие различной степенью всасываемости.
На скорость диффузии лекарственных веществ из мазевых основ оказывают существенное влияние и структурно-механические свойства основ. Так, например, введение аэросила в количестве 5—8 % в углеводородные основы приводит к повышению вязкости мазевых основ, в результате чего высвобождение кислоты салициловой уменьшается.
Имеется большое количество работ, в которых показана способность диметилсульфоксида (ДМСО) легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролонгировать при этом поступление лекарственных веществ в организм. Так, добавление ДМСО в глазные капли ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза, использование же метилцеллюлозы позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, тем самым оказывая пролонгированное действие, что весьма важно при лечении многих хронических заболеваний органов зрения.
Изучено также влияние ПАВ на кинетику стрептомицина сульфата, вводимого в суппозиториях. Доказано, что стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев на основе масла какао. Добавление ПАВ (наилучший эффект обеспечивает твин-80) позволяет создать в крови терапевтические концентрации антибиотика в течение четырех часов и обеспечивает его противотуберкулезное действие.
Необходимо учитывать, что вспомогательные и лекарственные вещества могут взаимодействовать друг с другом. В настоящее время принято считать, что независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе лекарственное вещество — вспомогательное вещество являются реакции комп-лексообразования и адсорбции.
Большое количество лекарственных веществ, имеющих молекулы сложной конфигурации, легко вступают в реакции комплексообразо-вания. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочными и ослаблять основные фармакологические свойств лекарственного вещества. Интенсивность технологических процессов, имеющих место при производстве лекарственных препаратов, может существенно влиять на реакцию комплексообразования, ускоряя или направляя ее в соответствующую сторону. Особенно ответственными в этом отношении являются стадии растворения, фильтрования, перекристаллизации, плавления, смешивания и др., при которых происходит изменение агрегатного состояния лекарственных и вспомогательных веществ, интенсивности и роста числа контактов между ними.
К вспомогательным веществам, которые способны образовывать комплексы с лекарственными веществами, относятся: неионогенные ПАВ, крахмал, полиэтиленоксиды, желатин и др. Образуются соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества свойствами,— они могут обладать плохой растворимостью, значительной стойкостью и низкой адсорбционной способностью. Например, при использовании в лекарственных формах ПЭО-4000, ПВП как загустителей образующийся комплекс с фенобарбиталом обладает весьма слабой способностью к растворению и всасыванию.
В аптечной практике выбору вспомогательных веществ следует придавать особое внимание в таких лекарственных формах, как мази, суппозитории, пилюли. Например, по указанию ГФ IX мазь с калия иодидом, ртутную серую, серную простую следует готовить на жире свином или эмульсионной основе с эмульгатором Т-2. Использование вазелина в этом случае не позволяет достичь нужного терапевтического действия.
Пилюли с алкалоидами нужно готовить, используя в качестве наполнителя крахмально-сахарную смесь, так как при применении растительных порошков и экстрактов происходит адсорбция на них алкалоидов и неполное высвобождение в желудочно-кишечном тракте. Это подтверждает необходимость индивидуального подхода в выборе вспомогательных веществ.
Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм. Лекарственная форма, представляя собой материальную форму проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций, оказывает существенное влияние на процессы всасывания заключенных в ней лекарственных веществ и проявление ими нежелательного побочного действия. Биофармация уделяет серьезное внимание теоретическому обоснованию лекарственной формы, выяснению ее роли и места в фармакотерапии. Биофармация обогатила существовавшее представление о лекарственной форме, связанное с удобством назначения, транспортировки и хранения лекарственных веществ. В настоящее время не подлежит сомнению, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается назначением его в рациональной лекарственной форме. Например, более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдается при назначении его в виде сублингвальных таблеток.
Выбор лекарственной формы одновременно определяет и способ (путь) введения лекарственного препарата в организм. Совершенно очевидно, что скорость действия лекарственного вещества зависит от того, какой путь для его применения избран. Например, при ректальном способе лекарственное вещество может всосаться примерно через 7 минут, а при пероральном — только через 30 минут (в среднем). При ректальном способе введения часть лекарственных веществ проникает в кровяное русло, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, а также желудочного сока, желчи и сока поджелудочной железы. Следовательно, сила воздействия лекарственного вещества в этом случае больше, чем при пероральном применении.
При выборе лекарственной формы важно знать цель применения лекарственного вещества и препарата. Например, в офтальмологии в том случае, когда требуется кратковременное действие лекарственного вещества — расширение зрачка для просмотра сосудов глазного дна, более рационально использовать атропина сульфат в глазных каплях. Наоборот, применение пилокарпина гидрохлорида, используемого для лечения глаукомы (повышенного внутриглазного давления), целесообразно в глазных лекарственных пленках, так как позволяет вводить препарат 1—2 раза в сутки в отличие от глазных капель, инстилляцию которых проводят через каждые 2—3 часа.
Акцентируя внимание на роли лекарственной формы в фармакотерапии, биофармация одновременно открывает благотворные возможности непрерывного совершенствования методов получения и исследования самих лекарственных форм.
Технологические факторы. Биофармацевтические исследования позволили дать научное объяснение роли технологических процессов и способов получения лекарственных препаратов в развитии фар-макотерапевтического эффекта.
В настоящее время доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность его всасывания и, в конечном итоге, его терапевтическую эффективность. Так, например, от выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности резерпина в готовой лекарственной форме. В этом отношении особенно нежелательна так называемая влажная грануляция (грануляция продавливанием), ведущая к потере 14 % препарата. Этот же метод грануляции вызывает значительное снижение терапевтической эффективности антибиотиков эритромицина и нео-мицина и способствует разложению ацетилсалициловой кислоты, ди-хлорамина, пенициллина и других лекарственных веществ. Можно привести еще и такой пример. От избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления масла в щелочной среде кишечника и последующий слабительный эффект.
Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять высвобождению действующего вещества, которое в значительной степени зависит от фармацевтических факторов — в аптечной практике, прежде всего, от размера частиц, правильного выбора вспомогательных веществ, фармацевтической технологии. Поэтому современная фармация уделяет большое внимание разработке рациональных, научно обоснованных методов получения лекарственных препаратов с учетом положений биофармации о возможности влияния технологических процессов на активность лекарственных веществ.
