Ћекции.ќрг


ѕоиск:




 атегории:

јстрономи€
Ѕиологи€
√еографи€
ƒругие €зыки
»нтернет
»нформатика
»стори€
 ультура
Ћитература
Ћогика
ћатематика
ћедицина
ћеханика
ќхрана труда
ѕедагогика
ѕолитика
ѕраво
ѕсихологи€
–елиги€
–иторика
—оциологи€
—порт
—троительство
“ехнологи€
“ранспорт
‘изика
‘илософи€
‘инансы
’ими€
Ёкологи€
Ёкономика
Ёлектроника

 

 

 

 


ћеханизмы повреждени€ клеточных структур




I. Ћипидный механизм

  1. —вободнорадикальное и перикисное окисление липидов

—вободные радикалы Ц это атомы (или молекулы) с неспаренными электронами на внешних атомных или молекул€рных орбитах, отличающиес€ высокой реакционной способностью.

ƒва электрона одной орбитали (спаренные) имеют противоположные спины (направление вращени€ электрона вокруг собственной оси, которое создает магнитное поле с параллельным, или антипараллельным вектором относительно магнитного пол€ «емли), а отсюда и нулевой общий магнитный момент.

Ќеспаренный электрон придает атому (или содержащей его молекуле) магнитный момент, который предопредел€ет его химическую реакционную способность.

Ќеспаренные электроны стрем€тс€ ликвидировать феномен неспаренности двум€ пут€ми.

Ј ¬заимодействием с другими свободнорадикальными атомами (или молекулами) с образованием химически инертного продукта;

Ј Ђ¬ыдергиваниемї неспаренного электрона с противоположным спином из внешней оболочки свободных или св€занных атомов. ќбъектом такого воздействи€ €вл€ютс€ переходные металлы, богатые неспаренными электронами, в результате взаимодействи€ радикал становитс€ химически инертным (тушитс€), а металл измен€ет зар€д. Ќо свободные радикалы способны Ђвыдергиватьї электроны и из биоорганических соединений, которые превращаютс€ в свободнорадикальные (перикисные) соединени€ с патологическим нарушением биохимических процессов.

 

—вободные радикалы посто€нно образуютс€ в организме и попадают в него из окружающей среды (все виды излучени€).

—вободные радикалы не бывают Ђхорошимиї или Ђплохимиї. ќни необходимы организму дл€ выполнени€ р€да функции, например в дыхательной цепочке, но оказывают повреждающее действие при увеличении их количества.

¬ процессе биологического окислени€ образуютс€ супероксидный радикал ќ2Ÿ и гидроксидный радикал ŸќЌ (свободные радикалы), о ксид азота NќŸ (преимущественно участвует в регул€ции сосудистого тонуса) и перекись водорода Ќ2ќ2 (последн€€ не €вл€етс€ свободным радикалом, но в результате менталлокатализа превращаетс€ в гидроксильный радикал). Ќ2ќ2 легко разрушаетс€ каталазой.

супероксидный радикал ќ2Ÿ генерируетс€ лейкоцитами при фагоцитозе, образуетс€ в митохондри€х в процессе окислительных реакций, в ткан€х при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе простогландинов. Ќекоторые реакции сопровождаютс€ образованием гидроксильного радикала ŸќЌ и пероксида водорода Ќ2ќ2 (необходимых киллерам и фагоцитам).

 ислородные радикалы обеспечивают свободнорадикальное окисление субстратов, основными из которых €вл€ютс€ полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран. Ёто вли€ет на пол€рность гидрофобных углеводородных хвостов жирных кислот, которые образуют липидный бислой мембраны. ¬ результате измен€етс€ структура мембраны, ее проницаемость и ионный транспорт. ¬ физиологических услови€х это один из способов регул€ции функции клетки.

ќксид азота NOЈ легко проходит через мембранные структуры и в качестве посредника обуславливает расслабление гладких мышц стенки сосудов, ∆ “, бронхов и других полых органов, выполн€ет роль нейротрансмиттера, а также антигрегантную и адгезивную функцию. ќсобое внимание заслуживает противомикробное и противопаразитарное действие NOЈ. »менно этим объ€с≠н€етс€ генераци€ больших количеств оксида азота клетка≠ми эпители€ бронхов, а также иммунной системы (лейкоци≠ты, макрофаги). „ужерод≠ные липополисахариды в указанных клетках часто одно≠временно активируют и мембранную Ќјƒ‘Ќ-оксидазу, генерирующую супероксид O2Ј¾, который нейтрализует NOЈ с образованием пероксинитрита (ONOO-). ѕри физиологическом рЌ превращаетс€ в слабую пероксинитрокислоту.

÷итотоксическое действие пероксинитрита объ€сн€етс€ возможностью его распада на NO2- и OHЈ. √идроксильный радикал способен запускать окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот.

 

‘изиологическое значение свободных радикалов заключаетс€ в регул€ции генетической программы и апоптоза, образовании катехоламинов, стероидных гормонов и др., детоксикации ксенобиотиков, медиаторов и гормонов, разрушении фагоцитированных структур в фагоцитах.

ѕќЋ Ц физиологический процесс регул€ции клеточной активности, однако при избытке свободных радикалов приводит к гибели клетки.

ѕатологический эффект в организме возникает при избыточной продукции свободных радикалов, или при дефиците антиоксидантных факторов.

ѕри избытке образовани€ свободных радикалов структуры клетки разрушаютс€, и она гибнет.

јнтиоксидантна€ система подраздел€етс€ на неэнзимную и энзимную.

a) Ќеэнзимные антиоксиданты €вл€ютс€ донорами электронов дл€ радикальных молекул, превращают их в инертные молекулы, но €вл€ютс€ Ђдвуликимиї и сами станов€тс€ свободнорадикальными. ¬ыполн€ют лишь буферную роль в антиоксидантной защите организма.

Ј водорастворимые соединени€ (аскорбинова€ кислота, мочева€ кислота, глютатион);

Ј жирорастворимые соединени€ (a-токоферол, ретинол).

Ј спирты и тиолы (цистеин, дитиотретиол, маннитол, тиомочевина, этанол и др.)

b) ‘ерментные антиоксиданты способны выступать в качестве доноров или акцепторов свободных электронов, €вл€ютс€ основной защитой организма от оксидативного стресса.

Ј супероксиддисмутаза нейтрализует свободнорадикальный кислород с образованием перекиси водорода и атомарного кислорода;

Ј каталаза разлагает перекись водорода;

Ј глутатионпероксидаза в цитозоле клеток разлагает перекись водорода.

c) Ћипидные антиоксидантные Ђловушкиї (перехват свободных радикалов) Ц это холестерол клеточных мембран, гидрофильные головки фосфолипидов клеточных мембран.

 

  1. јктиваци€ фосфолипаз ионами —а++, что приводит к расщеплению структурных элементов мембран и образованию лизофосфолипидов (детергентов).

 

  1. Ќакопление свободных жирных кислот, обладающих детергентными свойствами.

 

II.  альциевые механизмы

—уществует 2 вида Ca++ насосов: —а++ ј“‘аза и Na+/Ca++ ј“‘аза.

≈сли —а++ по€вл€етс€ в цитоплазме, то начинаетс€ активаци€ ферментов. ¬ зависимости от происхождени€ клетки, —а++ может активировать разные функции: в мышечных Ц сокращение, в нервных Ц возбуждение, в тучных клетках Ц выброс гистамина и т. д.

Ќакопление —а++ в цитоплазме мышечной клетки приводит к активации ферментов: кальмодулина (сокращение мышечного волокна), протеинкиназ (синтез белка и, следовательно гипертрофи€ мышц).

Ќо, если —а++ чуть больше, начинаетс€ активаци€ фосфолипаз (расщепление фосфолипидов мембран, причем мембран как клеточной, происходит аутолиз клетки, так и мембран органелл, например, лизосом, лизосомальный аутолиз клетки, повреждение мембран митохондрий с последующим выходом из них —а++ (митохондрии Ц аккумулируют —а++).

јктивации лизосомальных ферментов способствует изменение pH в кислую сторону (аналогично перевариванию в ∆ “).

ќсновные про€влени€ повреждени€ клеток:

1. ƒистрофи€ Ц это нарушение обмена веществ в клетке (трофики), сопровождающеес€ нарушением функции и структуры клетки и ведущее к ее гибели.

ќсновные механизмы дистрофии:

    • синтез аномальных веществ в клетке (например, β-амилоид при болезни јльцгеймера);
    • трансформаци€ - избыточное превращение общих исходных продуктов обмена веществ (жиры, белки, углеводы) в продукты одного вида обмена веществ (углеводы);
    • декомпозици€ (фанероз) Ц накопление в ткан€х продуктов нарушенного обмена веществ вследствие распада структур клетки и межклеточного вещества;
    • инфильтраци€ (например, отложение холестерина в стенке сосуда).

 

2. ƒисплази€ Ц это нарушение развити€ клеток, про€вл€ющеес€ стойким нарушением их структуры и функции, ведущее к нарушению их жизнеде€тельности. ¬ызывают дисплазии различные факторы, повреждающие клеточный геном. ¬ отличие от дистрофий дисплазии необратимы. ќсновной механизм дисплазий Ц нарушение дифференцировки клеток.

 

3. Ќекроз Ц это необратима€ гибель клеток.

—тадии умирани€ клетки:

    • ѕаранекроз Ц сходное с гибелью обратимое изменение обмена веществ и функционировани€ клетки под вли€нием патогенного фактора.
    • Ќекробиоз Ц необратимое состо€ние между жизнью и смертью, агони€ клетки.
    • Ќекроз Ц гибель клетки.
    • јутолиз Ц саморазрушение клеточных структур и клетки в целом. ћеханизмы аутолиза Ц гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под вли€нием ферментов лизосом (основной) и свободнорадикальное и перекисное окисление липидов.

¬иды некроза:

a) ћорфологически:

Ј коагул€ционный (сухой) Ц преобладание процессов уплотнени€, свертывани€ и обезвоживани€, развиваетс€ в ткан€х, богатых белками (сердце, мышцы, печень, почки).

Ј колликвационный (влажный) Ц разжижение, разм€гчение с образованием кист и полостей, развиваетс€ в ткан€х, богатых жидкостью (мозг).

b) јнатомически:

Ј инфаркт Ц это некроз в результате прекращени€ кровоснабжени€ органа (или ткани).

Ј гангрена Ц вид некроза тканей, соприкасающихс€ с внешней средой (суха€ и влажна€).

Ј секвестр Ц отделение омертвевшего участка от живых тканей (например, при остеолмиелите).

 

4. јпоптоз Ц запрограммированна€, активна€ (энергозатратна€) форма гибели клеток, про€вл€юща€с€ уменьшением ее размеров, конденсацией и фрагментацией хроматина, уплотнением мембраны без выхода содержимого в окружающую среду.

—читаетс€, что термин апоптоз предложил древне≠римский врач √ален. ¬ процессе наблюдени€ за при≠родой он заметил, что если надломить ветку дерева, с которой уже начали опадать листь€, то листопад пре≠кращаетс€, а листь€, хот€ и мен€ют цвет, остаютс€ на ветке. “о есть опадание листьев, в отличие от их омертвени€ на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев.

—е≠годн€ термин апоптоз, буквально означающий Ђопадание листьевї, примен€етс€ к физиологическому €влению - самоубийству клеток, т.е. генетически за≠программированной гибели клеток. ƒругими словами существует особа€ генетическа€ программа, реализа≠ци€ которой при определенных услови€х приводит клетку к гибели. ¬ современную науку использование термина апоптоз введено  ерром (J.F.R. Kerr) в 1972 году.

јпоптозом управл€ют особые гены: стимулирует апоптоз ген р53 (ему принадлежит важнейша€ роль в противоопухолевой защите), ингибирует апоптоз Ц ген bcl2 (относитс€ к протоонкогенам из-за его способности предотвращать апоптоз и сохран€ть клетки с мутаци€ми).

јпоптоз противопоставл€етс€ другой распространенной форме гибели клеток Ц некрозу.

 

–ис. 2.2. —равнительное изображение развити€ некроза и апоптоза клеток.

 

јпоптоз про€вл€етс€ уменьшением объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе; конденсацией и фрагментацией хроматина; снижением трансмембранного потенциала митохондрий; уплотнением цитоплазматической мембраны без выхода содержимого в окружающую среду. ¬ результате фагоцитоза, которому клетки подвергаютс€ уже в процессе апоптоза, их содержимое не выдел€етс€ в окружающую среду, как это бывает при некрозе, когда вокруг гибнущих клеток скапливаютс€ активные внутриклеточные компоненты, включа€ энзимы, закисл€етс€ среда, что способствует гибели других клеток и развитию очага воспалени€. јпоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражаетс€ на их окружении.

—тадии апоптоза:

I. »ндукторна€. —игналами к развитию апоптоза (индукторами апоптоза) €вл€ютс€ внеклеточные (антигены, гормоны (например, кортикостероиды), цитокины, ”‘- и g-излучение, нагревание) и внутриклеточные (повреждение хромосом и дефицит сигналов) факторы.   универсальным индукторам относ€тс€ также нарушение осмотического равновеси€, высокое содержание Ca++ и NO. »ндукторы апоптоза в свою очередь запускают ферменты (каспазы), которые регулируют весь процесс апоптоза. Ёта стади€ подразумевает прохождение неких контрольных точек, в которых клетке предоставл€етс€ выбор между индукцией и блокадой апоптоза, т. е. данна€ стади€ еще €вл€етс€ обратимой. ѕосле их прохождени€ клетка вступает в следующую необратимую фазу апоптоза.

II. Ёффекторна€ Ц в клетке происходит снижение трансмембранного потенциала митохондрий, развиваетс€ массовый протеолиз и расщепление €дерной ƒЌ  с формированием крупных фрагментов (олигонуклеосом и нуклеосом. “ака€ фрагментаци€ считаетс€ биохимическим маркером апоптоза, а на ее вы€влении основаны современные методы диагностики апоптоза.

III. ƒеградаци€ клетки.

–оль апоптоза:

Ј ѕоддержание посто€нства численности клеток (своего рода контроль перенаселени€.

Ј ќпределение формы организма и его частей (например, наблюдаетс€ интенсивный апоптоз нервных клеток в процессе формировани€ коры у зародыша на 12-23-й недел€х беременности).

Ј ќбеспечение правильного соотношени€ численности клеток различных типов (быстра€ атрофи€ гормон-зависимых тканей при снижении концентрации соответствующих гормонов, например, в женских половых органах в течение менструального цикла, или в простате при снижении концентрации андрогенов).

Ј ”даление генетически дефектных клеток.

Ј —елекци€ лимфоцитов и регул€ци€ иммунных процессов.

 

 

–ис. 2.3. —хема клеточного цикла.

 

»нгибиторы апоптоза:

  • мутаци€ –53;
  • теломераза;
  • интерферон j.

 

¬оздействие радиации вызывает (через свободно-радикальное повреждение) мутации и изменение в структуре ƒЌ . ¬ результате Ц клетка остаетс€ в G1-фазе митоза (если она входит в S - фазу, то происходит апоптоз). ћутационна€ форма белка –53 не обладает способностью останавливать клеточный цикл, это €вление наблюдаетс€ у опухолевых клеток

“еломераза Ц фермент, обеспечивающий восстановление длины теломерного (концевого) участка хромосомной ƒЌ .  аждое деление делает хромосому короче на 10-20 теломерных фрагментов. „то дает возможность произвести только 50 делении (лимит ’айфлика).

” человека теломераза функционирует только в эмбриональных клетках и семенниках, вырабатывающих сперматозоиды в течение всей жизни. ¬ опухолевых клетках теломераза активна.

ѕатологи€, обусловленна€ нарушением апоптоза:

A) ќслабление апоптоза

Ј аутоиммунные процессы (семейный аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, системна€ красна€ волчанка, ревматоидный артрит);

Ј злокачественные опухоли (лимфома Ѕеркитта, лейкозы, солидные опухоли).

b) ”скорение апоптоза

Ј врожденные уродства (волчь€ пасть, за€чь€ губа и др.);

Ј болезни крови (миелодисплазии, анемии (железо- фолио- ¬12 Ц дефицитные), тромбоцитопени€, нейтропени€).

Ј инфекционные заболевани€ (—ѕ»ƒ, бактериальный сепсис и др.);

Ј дистрофические заболевани€ нервной системы (боковой амиотрофический склероз, болезнь јльцгеймера, спинальна€ мышечна€ атрофи€);

Ј другие заболевани€ (инфаркт миокарда, токсические гепатиты).

 

IV.  омпенсаторные механизмы клетки при повреждении.





ѕоделитьс€ с друзь€ми:


ƒата добавлени€: 2015-11-05; ћы поможем в написании ваших работ!; просмотров: 1724 | Ќарушение авторских прав


ѕоиск на сайте:

Ћучшие изречени€:

Ћибо вы управл€ете вашим днем, либо день управл€ет вами. © ƒжим –он
==> читать все изречени€...

1361 - | 1172 -


© 2015-2024 lektsii.org -  онтакты - ѕоследнее добавление

√ен: 0.036 с.